ETIOLOGIA

Normalmente, o CRH liberado pelo hipotálamo estimula a liberação de ACTH pela hipófise levando à produção de cortisol pela adrenal.

A síndrome de Cushing decorre da exposição a um excesso de glicocorticóide na circulação sangüínea. A hipercortisolemia pode ser proveniente de excessiva ingesta (Cushing iatrogênico), de um aumento na secreção de ACTH (hipofisário ou ectópico) ou de uma elevação na produção adrenal. Didaticamente dividimos os casos em dependente ou independente do ACTH ou pseudo-Cushing.

Cerca de 80% dos pacientes com depressão maior apresentam uma hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, cursando com uma hipersecreção de cortisol. Alguns desses pacientes evoluem com um quadro de síndrome de Cushing (pseudo-Cushing) que desaparece com a remissão da depressão. O alcoolismo é outra causa de pseudo-Cushing. Doença de Cushing é a principal causa desta síndrome (68%)1 e geralmente se caracteriza pela presença de microadenomas hipofisários (menor que 1cm); os macroadenomas são raros e os carcinomas são mais raros ainda. A secreção de ACTH geralmente é suprimida nos testes com altas doses de dexametasona.

A secreção ectópica de ACTH é responsável por 12% dos casos1 e está mais freqüentemente associada com carcinoma pulmonar de pequenas células e tumores carcinóides e geralmente não é suprimida por glicocorticóides exógenos. A síndrome do CRH ectópico é muito rara (menor que 1%).1

Os adenomas adrenais (10% dos casos de Cushing)1 produzem principalmente cortisol enquanto que os carcinomas (8%) produzem mais andrógenos, resultando em virilização. Hiperplasias micronofular e macronodular bilaterais são outras causas de síndrome de Cushing ACTH independente.1

DIAGNÓSTICO

Geralmente o diagnóstico é difícil, pois não existe achado clínico patognomônico e os testes laboratoriais muitas vezes são confusos. Além disso, dois ou mais achados (por exemplo obesidade, hipertensão, intolerância à glicose, etc) podem estar presentes em indivíduos com função adrenal normal.

Obesidade central de início súbito, envolvendo face ("moon face"), pescoço, tronco e abdome, é o mais comum sinal. Pode haver hipertrofia da gordura retro-orbital, resultando em exoftalmia (6% dos casos).2 Aumento da pressão intra-ocular ocorre em 25% dos pacientes e pode agravar glaucoma pré-existente.2 Nas crianças, a obesidade geralmente é generalizada e vem associada com uma diminuição ou parada no crescimento.

Hipertensão , intolerância à glicose, oligomenorréia ou amenorréia em mulheres em pré-menopausa, diminuição da libido em homens, equimoses espontâneas e estrias violáceas maiores que 1 cm de largura em abdome ou extremidades proximais são achados freqüentes. Hirsutismo e acne moderados podem estar presentes e quando são severos e associados com virilização sugerem carcinoma adrenal. Atrofia cutânea e osteoporose com dor óssea e colapso vertebral ocorre mais em pacientes idosos. A presença de hiperpigmentação cutânea é sugestiva de síndrome do ACTH ectópico.

Sintomas psiquiátricos (labilidade emocional, depressão, irritabilidade, ansiedade, ataques de pânico, paranoia) ocorrem em cerca da metade dos pacientes.2 Há uma maior predisposição a desenvolver infecções, talvez devido à inibição da síntese de citocinas pelo corticóide, o que também provoca uma redução nas respostas inflamatórias e febris a infecções bacterianas.

Feito o diagnóstico clínico, devemos determinar:

1) se o hipercotisolismo está presente: cortisol na urina de 24h maior que 3 vezes o normal; perda do ritmo diurno do cortisol plasmático; não supressão do cortisol no overnight test (1mg dexametasona entre 23 e 0h) e/ou no teste com baixas doses de dexametasona (0,5mg 6/6h 2dias). Se ainda há dúvida, pode-se dosar o cortisol a meia noite e valores maiores que 7,5mg/dl são indicativos de Síndrome de Cushing;3

2) se é ACTH dependente (ACTH maior que 15 pg/ml) ou independente (ACTH meor que 5 pg/ml e cortisol maior que 15 mg/dl); quando ACTH está entre 5 e 15 pg/ml, geralmente, é ACTH dependente;

3) se a fonte do ACTH é hipofisária (doença de Cushing) ou ectópica: faz-se o teste com altas doses de dexametasona (2mg 6/6h 2 dias). Se não há supressão, provavelmente estaremos diante de um tumor não hipofisário produtor de ACTH, geralmente situado no pulmão ou no mediastino (tumor carcinóide). Exames de imagem são úteis para sua localização, sendo a TC e a RNM os mais utilizados em nosso meio. Outros exames são a cintilografia com octreotide (Octreoscan) e a cateterização do seio petroso.

TRATAMENTO

O tratamento do Cushing iatrogênico consiste em parar, se possível, o uso do corticóide lentamente para desbloquear o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.

Para os pacientes com doença de Cushing se indica a hipofisectomia transesfenoidal. O critério de cura é cortisol plasmático indetectável (menor que 1 mg/ml) pela manhã e o ACTH menor que 5pg/dl, 24 horas depois da última dose de hidrocortisona (10-15mg), 4 a 7 dias após a cirurgia.1 A irradiação é tentada se a cirurgia falha. Se a irradiação também falha, indica-se a adrenalectomia bilateral. Nas crianças, a irradiação é considerada terapia de primeira escolha, com 85% de cura.1

A maioria dos tumores não pituitários não é ressecável, devendo-se usar drogas inibidoras da síntese de corticosteróides (cetoconazol, metirapona) e/ou fazer adrenalectomia bilateral. Nos casos onde o tumor é ressecável (10%), a cirurgia cura o paciente.

A cirurgia também cura os casos de adenoma adrenal. Ao contrário, os casos de carcinoma adrenal tendem a recorrer, por isso indica-se o mitotano logo após a cirurgia. A adrenalectomia também é indicada nos casos de hiperplasia macro e micronodular.

Bibliografia recomendada:

1 - Orth, David N. Cushing's Syndrome. N Engl J Med 1995;332:791-803.

2 - Orth, David N. Clinical manifestations of Cushing's syndrome. UpToDate in medicine 1996; 4:3.

3 - Orth, David N. Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome. UpToDate in medicine 1996; 4:3

4 - Nieman, Lynette & Cutler, Gordon, Cushing's Syndrome. In DeGroot, Leslie J., Endocrinology. WB Saunders Company, Philadelphia. 1995; v 2:1741-69.