Los más remotos hallazgos arqueológicos sobre la ocupación humana del Istmo de Panamá, evidencian que su posición geográfica, en mitad del Continente Americano, determinó que se convirtiese en encrucijada de culturas y ruta de contacto entre los pueblos. Se descubrió así, que desde tiempos tan lejanos como el año 8000 A.C., el territorio panameño era utilizado por el hombre prehistórico para desplazarse entre Centroamérica y Sudamérica.
Aunque el descubrimiento de Panamá lo realizó Rodrigo Galván de Bastidas en 1501, se considera al almirante Cristóbal Colón como su "descubridor intelectual", cuando en 1502 llegó accidentalmente a estas tierras en su cuarto y último viaje y vislumbró su condición ístmica y, por ende, la posibilidad de unir ambos océanos.

El suceso despertó el interés de la corona española, incrementado con la travesía de “La Ruta” por Vasco Núñez de Balboa y su descubrimiento del Mar del Sur, el 25 de septiembre de 1513.
Pedrarias Dávila, por instrucciones de los Reyes de España, llevó a cabo la fundación y poblamiento de diversas ciudades en este territorio, como Acla (1515), Panamá (1519), Natá (1522) y otras. Con estas acciones se institucionalizó la fundación de tránsito del Istmo y su adscripción al sistema colonial español.
Pedro de los Ríos, sucesor de Pedrarias, estudió la posibilidad de construir una vía intermarina utilizando el Río Chagres, mientras que Alvaro de Quijo emprendía esa misma tarea al Sur del Río Grande. Por su parte, el portugués Antonio de Galvao y el español Francisco López de Gómora, presentaron al monarca español un proyecto destinado a abrir un cala por Panamá, Darién meridional, Tehuantepec o Nicaragua.
Este Rey de España, en 1534, ordenó la realización de los primeros estudios topográficos para la construcción de un canal por el istmo. A pesar que la obra estuvo fuera de su alcance, lograron pavimentar con guijarros los caminos para mulas que conducían el oro procedente del Perú con destino a la metrópoli española, restos que aún se aprecian en el Camino de Cruces.
Ambos sucesos ocurridos a partir de ese mismo año (1534), así como la creación de la primera Audiencia de Panamá, en 1538, confirmaron no sólo la función transitista del istmo, sino la necesidad de construir una vía que uniera los dos océanos. Sin embargo, tres siglos pasaron antes que se realizara el primer intento para hacerlo realidad.
El interés francés en esta materia data del año 1735, cuando el científico Charles Marie de la Condamine, después de visitar Panamá, recomendó la obra a la Academia de Ciencias de París.
El General Francisco de Miranda, “El Precursor”, visionario hispanoamericano, le expuso la idea de un canal interoceánico al Primer Ministro Británico William Pitt, en 1790, después de observar una obra de esa naturaleza construida en la ciudad alemana de Slewing. Por su parte, Alejandro Von Humboldt, "descubridor científico de América", quien recorrió América entre 1799 y 1804, anotó las facilidades de un canal que partiendo de la Ciudad de Panamá en el Pacífico, llegase hasta Cruces y de allí, aprovechar la navegación del Río Chagres
Desde temprano, el paladín de las luchas libertarias de las colonias españolas en América, mostró interés por el istmo, dado el supremo destino que tenía deparado, el que plasmó en su profética Carta de Jamaica, del 6 de septiembre de 1815.
Expusó en ese histórico documento, los beneficios que generaría un canal interoceánico construido por Panamá, así como sus ideales de unidad, solidaridad e independencia de los pueblos hispanoamericanos. Para este último objetivo, realizó convocatoria el 7 de diciembre de 1824, para un magno Congreso Anfictiónico, el que efectivamente se realizó en nuestro país, en 1826.
Según el escritor José Jacinto Rada, el gobierno norteamericano también evidenció desde temprano, su interés en esta materia, por lo que giró instrucciones precisas a sus delegados al Congreso convocado por Bolívar, expresándoles que si la obra se habría de realizar algún día “en condiciones tales que el paso de los buques de alta mar pueda asegurarse de océano a océano, su beneficio no debe apropiarse exclusivamente por ninguna nación, sino que debe extenderse a todas partes del mundo, salvo el pago de una justa compensación o de peajes razonables”.

Importa advertir que en un período de casi 30 años, desde que el Coronel William Duane visitó Bogotá (1822-1823), e intentó organizar una compañía para excavar el "estrecho de Panamá", hasta la firma del Tratado Stephens-Paredes, para la construcción del ferrocarril, se hicieron no menos de diez intentos, concesiones o contratos, para estudiar las posibilidades de utilizar la ruta transístmica, mediante un camino de macadam, un canal o un ferrocarril, siendo sus gestores las personalidades que se detallan seguidamente, quienes representaban sus propios intereses o los de capitalistas de Estados Unidos, Francia o Inglaterra: DíEvereux y Cochrane (1824); Hislop (1825); Lloyd y Falmarc (1827); Barón y Thierry (1833); Bidle (1835); Salmón y Joly de Sablá (1838); Garella (1843) y Klein (1847).
En 1848, con el buque a vapor el Falcón y, posteriormente, El California (1849), se establecieron las primeras líneas regulares marítimas que atracaron en puertos panameños, hecho que confirmó una vez más, la función transitista del Istmo y la conveniencia de explotar el recurso de su posición geográfica.