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PERSPECTIVA
GENETICA DE LA PSIQUIATRIA
Francisco
Rivera Feijóo
Profesor
Asociado. Facultad de Medicina de la Universidad nacional Mayor de San Marcos E-mail:
energeia@infotex.com.pe
1.
LA TRANSMISION DE LA HERENCIA Las
características de la herencia son la transmisión de la información y la
expresión de esa información; la pauta en la producción del material
heredable es la fidelidad de la copia. Salvo excepciones no hay variación entre
los genes de los progenitores y los de sus descendientes. Al expresar esta
fisiología los genes suelen ser muy estables a lo largo del tiempo, en el paso
de una generación a otra y así sucesivamente, sin embargo existen longitudes
de ADN inestables en los que se están produciendo variaciones mínimas. Cuando
estas variaciones se hallan en las células germinales (espermatozoides u óvulos)
y, en dichas células en sectores que codifican proteínas, o sea en los genes,
reciben el nombre de mutaciones. Aunque las mutaciones genéticas son muy
infrecuentes sin embargo cabe tener en cuenta que una vez producidas adquieren
estatus de invariabilidad; si son desadaptativas son factores de riesgo para la
salud y si son adaptativas funcionan como factores de protección o implican algún
avance evolutivo. 2.
LA EXPRESION DE LO HEREDADO No
todo el material heredado se expresa en el individuo. Para un grupo de rasgos
fenotípicos sólo están activos la mitad de los genes, los llamados genes
dominantes. Los genes que quedan silenciados hasta una próxima generación
reciben la calificación de recesivos. Estos sólo expresarán rasgos fenotípicos
si se hallan en pares. Entonces cuando un rasgo fenotípico siempre se expresa
en la generación que porta el gen correspondiente, es porque se está ante una
herencia monogénica dominante. Así mismo no todo lo que se hereda biológicamente
(genotipo) se expresa en el fenotipo, tal es el caso por ejemplo el déficit de
del síndrome X frágil en la mujer donde el cromosoma complementario tiene el
gen compensador de esa insuficiencia, por lo cual la enfermedad sólo se muestra
a cabalidad en los varones. Sin embargo lo que no se está expresando se vuelve
a transmitir a la generación subsiguiente. En
el caso de enfermedades monogénicas la susceptibilidad a enfermar que no se
expresa, es denominada herencia recesiva, la cual se seguirá
transmitiendo sin manifestarse en la vida de los sujetos hasta que el gen mutado
patógeno se halle ante otro similar en el cromosoma par, quiere decir cuando
ambos progenitores contribuyan con los alelos patógenos. Las
enfermedades heredadas que no se expresan en algunas generaciones tienen dos
estilos de existencia, según se trate de enfermedades monogénicas recesivas o,
lo cual sucede con gran parte de las enfermedades mentales de componente
heredittario, poligénicas. Estas últimas son llamadas herencia compleja,
enfermedades de multicausalidad o de quantitative
trait loci (QTL), pues el proceso etiológico es complejo con participación
de algunos genes y de ecofactores diversos. 3.
GRADO DE HEREDABILIDAD El
genotipo que se expresa en forma intensa y con pequeñas fluctuaciones de
estructura y función tiene una alta heredabilidad,
es cercana al 100%. Tales suelen ser los casos de enfermedad de Alzheimer de
inicio temprano con alta agregación familiar, donde el riesgo de expresar la
enfermedad es muy alto si se posee el gen patógeno; en este caso se trata de
una enfermedad monogénica dominante. La
heredabilidad es variable si la expresión (fenotipo) de un gen o de un equipo
patógeno de genes exige la participación definida de un entorno, ya sea
celular, intertisular o extracorpóreo; esa participación moldea la expresión
genética. Los factores ambientales de riesgo precipitan la enfermedad, mientras
que los factores de protección detienen tal proceso o lo atenúan. El
grado de heredabilidad no mide la intensidad de transmisión intergeneracional
de una secuencia de ADN, pues tal secuencia se transmite siempre, o por lo menos
tiene la probabilidad estadística de hacerlo; el grado de heredabilidad mide la
intensidad de expresión del material heredado. Por definición el grado de
heredabilidad se mide por su intensidad y se expresa en porcentajes; este
concepto es un vocablo originado en la epidemiología genética y es la cifra
obtenida en un cálculo algebraico, (MM - MD) x 2, donde la resta es entre las
concordancias halladas en mellizos monocigóticos (MM) y dizigóticos (DZ),
teniendo en cuenta que los MM comparten el mismo genoma y los MD aproximadamente
sólo el 50% de mismo. La corea de Huntington tiene una heredabilidad del 100%,
de lo cual se colige que suele no dar lugar a portadores sanos de la enfermedad. El
grado de heredabilidad resulta el aspecto central en el reconocimiento del nivel
hereditario de un rasgo fenotípico. Una baja heredabilidad sugiere la presencia
de un proceso bloqueador a la acción de un gen; ese obstáculo puede provenir
de otro gen o de condiciones externas al ADN. El alcoholismo tiene un componente
genético de heredabilidad baja aunque definida; se investiga no sólo su
mecanismo biomolecular sino cuáles podrían ser las condiciones que favorecen
esa expresión fenotípica; entre ellas están la disponibilidad de la bebida
alcohólica y aquellos hábitos sociales que incorporan a la ebriedad como
meritoria. Plomin
y colaboradores publicaron en la revista Science en 1994 una piedra angular para
la integración de la nueva información de genética de la conducta en general
y genética y psiquiatría en particular. Ellos revisaron los resultados de las
investigaciones recientes sobre el tema y hallaron un grado de heredabilidad
sobre el 60% en esquizofrenia,
trastorno autista, trastorno del humor y dislexia. De menor grado de
heredabilidad son el trastorno de pánico, los trastornos de la alimentación,
el síndrome de La Tourette y la personalidad disocial. El alcoholismo evidencia
una heredabilidad notoria pero algo más baja que en la enfermedades antes
mencionadas. En otras palabras estas son las enfermedades mentales con mayor
imperativo genético y en las cuales la influencia ambiental no es desdeñable,
aunque la precisión de sus factores de protección y de riesgo se halla en
estudio. El
grado de heredabilidad del trastorno autista se estima superior al 90%. Las
cifras de pequeña agregación familiar, 3% a 4% en familiares de primer grado,
así como la gran diferencia entre la concordancia en mellizos MZ y DZ sugiere,
opinan los especialistas, que la mayoría de los casos devienen por interacción
entre tres o cuatro genes. El
trastorno bipolar también tiene una heredabilidad próxima al 90%, por ello la
alta frecuencia en familiares de primer grado del probando (el sujeto desde el
cual parte la investigación de la prevalencia familiar). La
depresión mayor, que en países industrializados es un gran problema público
pues afecta a cerca el 5% de la población en algún momento de su vida, expresa un riesgo de
enfermedad de familiares de primer grado equivalente sólo al doble de lo
observado en la población general. Quiere decir esto que la heredabilidad es
modesta y por tanto el rol de los genes no es tan ostensible como en la
esquizofrenia o en el trastorno bipolar. 4.
HETEROGENEIDAD GENETICA La
heterogeneidad genética es el fenómeno presentado cuando la enfermedad se
origina desde diversos lugares del genoma (loci)
en forma indistinta. Ya se han identificado tres loci etiológicos de
Alzheimer temprano, en familias diferentes; se hallan en los cromosomas 21, 14 y
7. Las demás enfermedades psiquiátricas de alta heredabilidad parecen no
obedecer a las leyes de Mendel, por lo que se ha propuesto que son causadas por
un interacción entre algunos genes de diversa penetrancia con el medio
ambiente; donde tales genes seguirían procesos patogénicos de heterogeneidad
genética. Esta investigación significa identificar a algunos genes que
pudieran remplazarse en sus funciones y que se hallan entre una población genómica
de unos 100 mil genes. 5.
AMPLITUD DEL FENOTIPO CONDUCTUAL La
gran colaboración entre la clínica y la genética se expresa muy bien en los
estudios de los espectros nosográficos de la esquizofrenia y del autismo, así
como en la distinción de formas clínicas de la dislexia. Y es que la
identificación de loci patógenos se ve orientada cuando los individuos
seleccionados para tal estudio comparten la patología en mención, la que a su
vez tiene que ser reconocida con anterioridad, en su expresión de rasgo fenotípico;
quiere decir esto que los síndromes clínicos sólo son útiles a la genética
molecular si tienen estrecha relación con el componente genético. Un
estudio minucioso del fenotipo conductual en familiares de primer grado de
probandos con esquizofrenia halló cuando se estudió a padres adoptivos versus
padres biológicos de probandos, en Copenhague primero y posteriormente en
Dinamarca. Se halló que los padres biológicos además de presentar una alta
prevalencia de la enfermedad, presentaban alta prevalencia, con diferencia estadística
significativa, de la llamada esquizofrenia latente (probablemente trastorno
esquizotípico en las clasificaciones nosológicas vigentes). El espectro de la
esquizofrenia está constituida por trastorno esquizoafectivo, personalidad
paranoide, trastorno esquizotípico y personalidad esquizoide. Otras
enfermedades que también participarían de tal componente genético, siguiendo
a Jones y Cannon y Kendler, serían la
psicosis aguda, psicosis esquizofreniforme y la psicosis atípica. El
espectro del autismo infantil se halló en familiares de primer grado de
probandos que mostraron formas algo atenuadas de déficit en la comunicación,
problemas de sociabilidad y tendencia al retraimiento. La
contribución de la aproximación clínica a la dislexia tiene pasos muy interesantes. Inicialmente se penso que la
enfermedad consistía en una insuficiencia visual, dada la confusión en la
lectura, entre la p y la q o entre la b y la d, por ejemplo. Luego se vio que la
dificultad primaria en realidad era un trastorno en la lectura y posteriormente
se reconoció que también se trataba de una imposibilidad de construir fonemas.
Un estudio genético, cuya replica dio resultados negativos, vio que habían
grupos familiares de disléxicos con patología esencialmente en la construcción
de fonemas y no en la lectura. Sin embargo, en base a la prudencia la
generalización de estos hallazgos no tiene aún fundamento hasta que nuevos
estudios los repliquen. 6.
INESTABILIDAD GENETICA Aunque
los genes son caracterizados por su invariabilidad, por la persistencia de su
estructura a través del paso intergeneracional, algunos sectores del ADN
resultan inestables, lo cual significa que no conservan el patrón original.
Estos cambios pueden darse en el sector de ADN que no codifica señales para el
ARN mensajero (intrones) o también en los genes que son los sectores que sí lo
hacen (extrones) y por tanto son mutaciones. Se han reconocido sectores de ADN inestables que dejan de producir la proteina del caso y que en lugar de ello producen un polipéptido no viable. Se trata de la repetición exagerada de un triplete (secuencia de tres pares de bases llamado codón) y que en el paso de una generación a la siguiente incrementa su dimensión lo cual se evidencia con un inicio de enfermedad más precoz y una evolución más severa. El
síndrome X frágil, el retardo mental más frecuente después de la trisomía
21 en ciudades industrializadas, tiene un error ubicable en la región distal
del brazo largo del cromosoma X (Xq27.3). Se ha observado que se trata de un gen
inestable, con repeticiones excesivas del triplete CGG (citocina, guanina,
guanina). Si el número de repeticiones sobrepasa la cifra de 100 la enfermedad
es acentuada; si la cifra fluctúa entre 60 a 99 la enfermedad está atenuada. Pese
a que no se hallan los loci del trastorno bipolar ni de la esquizofrenia, en
estas enfermedades se han hallado pedigrís que expresan las características
fenotípicas (fenómeno de anticipación) del genotipo inestable, quiere decir
que la enfermedad se anticipa en el tiempo así como es más grave en la
siguiente generación. Se ha postulado que estas enfermedades tienen sub-formas
con el fenómeno de amplificación genética. Algo
similar se ha planteado en el trastorno de pánico aunque el inicio de la
enfermedad no es más precoz en la generación siguiente. La
inestabilidad genética del fenómeno de anticipación nos hace recordar a la
teoría de Lamarck, el de la herencia de los caracteres adquiridos, que como
vemos se produce cuando el ADN pierde una cualidad esencial a la vida, cual es
la fidelidad de la copia. 7.
UBICACIÓN DEL GEN En
Alzheimer de inicio temprano el proceso patogénico puede ser originarse desde
la acción individual de uno de tres loci de los cromosomas 1, 14 y 21. En
Alzheimer tardío, por lo contrario, el patrón etiológico es de herencia
compleja, parcialmente asociada al alelo 4 de la apolipoproteina E, tanto como a
factores ambientales como el traumatismo intracraneano en la edad avanzada. En
cuanto a la esquizofrenia, cuyas investigaciones son múltiples, se vienen
obteniendo logros diversos. A manera de ejemplo referimos una de las
investigaciones de gen candidato. Los genes hallados en la esquizofrenia, no del
todo definidos, se han reportado en los cromosomas 5q, 6p, 8p, 13q, y 22q
mediante estudios de ligamiento genético en determinadas familias. Sin embargo
varios de esos hallazgos no han sido replicados y recientemente nuevos loci del
mapa cromosomial han dado resultados positivos para alelos patógenos en
esquizofrenia en 10p y 15q. La información obtenida es compatible con una
heterogeneidad genética y con un modelo de enfermedad de herencia compleja.
También se ha recurrido al concepto de penetrancia incompleta para explicar los
hallazgos. Los
estudios de ligamiento para el trastorno bipolar realizados hasta la fecha
parecen indicar que se trata de una enfermedad con heterogeneidad genética y
quizás se trate de un proceso que sigue el modelo de una enfermedad de herencia
compleja. Los hallazgos iniciales de loci en los cromosomas X y 11 no han podido
ser replicados. Investigaciones posteriores son mucho más consistentes para los
cromosomas 14 y 18, en éste en dos regiones: 18p11.2 y 18q22-23. La
agregación familiar en la dislexia se ha documentado muy bien a lo largo del
presente siglo y el grado de heredabilidad ha sido estimada en algo más del
50%. 8.
EL SIGNIFICADO DE LA CARGA GENETICA Finalmente quisiera decir que a lo largo del artículo que concluye líneas abajo tuve presente esta noción: en el engranaje del paso del siglo XX al siguiente la revisión de temas como la genética de la conducta se hace indispensable para la adecuada valoración del comportamiento humano; además la comprensión de la vida exige una revisión periódica de su declaración lingüística; bios, del griego vida. BIBLIOGRAFIA
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