( mailto:d@wettig.de?subject=Please send English version of
GERAC-Gonarthrosis text reg. unblinding )
Ich habe große Zweifel, ob
diese Multi-Millionen-Euro Gonarthrose-Doppel-Blind-Studie handwerklich sauber
durchgeführt wurde:
1. Schon seit langem - vor Studienende (!)
- war erstaunlicherweise der Entwurf des Studienplans der Doppel-Blindstudie
zur Gonarthrose in nicht finalen Fassungen für jeden - auch für die zu
verblindenden Patienten und zu verblindenden Telefoninterviewer (deshalb:
„Doppelblindstudie“) - von der Gerac-Seite www.gerac.de
frei abrufbar. Er nannte sich dort "Leitfaden der Studie herunterladen –
Word Format 411 kb" (1). Vielleicht geschah das im übertriebenen Publikations-Wettlauf
mit anderen Akupunkturstudien wie den ART-Studien (22, 23).
·
Im
Aufklärungsbogen für Patienten war das anders (und m. E. korrekt) formuliert:
"....mit einer anderen, unspezifischen, für diese
Studie entwickelten Akupunktur...." (21).
In der Patienteninformation wurde richtigerweise der Begriff
"Plazebo-Akupunktur" nicht benutzt. Auch im Kontakt mit Patienten
sollten die Prüfärzte sicherlich derartige Begriffe, auch „Minimal-Akupunktur“,
„Kontroll-Akupunktur“ oder „Sham-Akupunktur“ nicht benutzen, um die Verblindung
der Patienten zu gewährleisten und die Compliance zu fördern. Im Unterschied zu
anderen verblindeten Akupunkturstudien wurde hier eben gerade nicht von
„Placebo-Akupunktur" gesprochen und im Unterschied zu diesen anderen
Studien sollte Patienten auch nicht leicht ersichtlich sein, ob sie zur
Kontrollgruppe gehörten. So wurde z. B. in einer anderen Studie ein inaktiver
Laserpen als Kontrolle benutzt, seine Inaktivität war ggf. ersichtlich. Genau
diese Intention wurde aber schon mit den hier genannten Publikationen
ausgehebelt.
·
Was bei einem
gestochen wurde, sieht man ja oft auch zuhause noch auf der Haut - und ob tief
oder oberflächlich gestochen wurde, sieht jeder i. d. R. durch bloßes
Hinschauen - und genaue Abbildungen der Lage echter Akupunkturpunkte zum
Vergleichen findet man kostenlos im Internet (2). Dadurch wurden Probanden in
die Lage versetzt herauszufinden, ob sie an Akupunkturpunkten oder
Nichtakupunkturpunkten gestochen worden waren, woraus sich dann ihre Gruppenzugehörigkeit
(Verum- oder Shamakupunkturgruppe) ergab (=Entblindung). Ob man aber an
Akupunkturpunkten oder Nichtakupunkturpunkten gestochen wurde, durfte den
Probanden eben auf keinen Fall von Anfang an offenbart werden (schließlich ging
es um eine Blindstudie, Aufklärungsbogen).
·
In
der Kontrollgruppe hätte man theoretisch aber auch "richtige",
aber nicht indizierte Akupunkturpunkte (Studiendesign 2, s. Tab.), oder
Scheinakupunktur (3) (auch an "richtigen und indizierten" Punkten
(Studiendesign 3, s. Tab.)) nehmen können oder auch an den Nichtakupunkturpunkten
tief stechen können (Sudiendesign 4)
·
Die
Öffentlichkeit wusste m. E. nun, daß „Studiendesign 2, 3 oder 4“ für die
GERAC-Gonarthrose-Studie nicht gewählt worden war. Darüber hätten die Probanden
aber im Unklaren gelassen werden müssen. Folgende Tabelle zeigt die vier denkbaren
Versuchsanordnungen:
|
Studiendesign |
Verum-Gruppe |
Plazebo- (Sham- oder Kontroll-) Akupunktur-Gruppe |
Standardtherapie |
|
1 |
„Richtige“, indizierte Akupunkturpunkte |
Nicht-Akupunkturpunkte, oberflächlich gestochen |
Physiotherapie etc. |
|
2 |
„Richtige“, indizierte Akupunkturpunkte |
„Richtige“, aber nicht indizierte Akupunkturpunkte |
Physiotherapie etc. |
|
3 |
„Richtige“, indizierte Akupunkturpunkte, tief gestochen (verdeckt) |
„Richtige“ und auch indizierte Akupunkturpunkte,
aber nur oberflächlich gestochen (verdeckt) |
Physiotherapie etc. |
|
4 |
„Richtige“, indizierte Akupunkturpunkte |
Nicht-Akupunkturpunkte, tief gestochen |
Physiotherapie etc. |
·
Die Autoren
der veröffentlichten Studienpläne haben offenbar dafür gesorgt, daß der breiten
Öffentlichkeit via Internet, gedruckter Literatur (auch per Bibliothek und
Fernleihe) klar gemacht wurde, daß bei der Gonarthrosestudie „Studiendesign 1“
gilt. Wenn das keine unzulässige Entblindung ist, was ist es dann
?
·
Das halte ich
für einen schwerwiegenden systematischen Fehler,
den man auch nicht durch Nachbefragen (sog. Entblindungsfrage) heilen kann,
denn wer will schon wissen, ob die Patienten beim Nachfragen wirklich noch
unbeeinflusst antworten ? Und wurden auch die
Telefoninterviewer nachbefragt ? (Entblindungsfrage)
(Wohl eher nicht, wie folgende Passage aus Streitberger et al. (11,12) nahelegt:) Entblindungsfrage
etc.. Zur
Problematik von Blindstudien und der vorzeitigen Entblindung
·
Unter
letztgenanntem link findet sich der sehr lesenswerte Artikel von Devereaux et
al (2002) (20), in dem Gruppen
genannt werden, die grundsätzlich verblindet werden können und in dem Effekte
aufgezählt werden, die auftreten können, wenn eine oder mehrere dieser Gruppen
entblindet werden. (Zitat: "When unblinded, participants may
introduce bias through use of other effective interventions, differential
reporting of symptoms, psychological or biological effects of receiving a
placebo (although recent studies show conflicting evidence), or dropping out.
.... Unblinded data collectors can introduce bias through differential
encouragement during performance testing, differential timing or frequency of
outcome measurements, and variable recording of outcomes.")
·
Und genau das
könnte hier stattgefunden haben: Patienten wurden durch mögliche vorzeitige
Entblindung in ihren Ansichten und Wertungen zur Therapie beeinflusst oder
könnten frustriert über die (Sham-) Plazebobehandlung weitere Behandlungen
hinzu genommen haben (KG, NSAR, Fango, Massage, Gymnastik, andere
Arztbehandlungen), ohne jemandem etwas zu verraten. Das könnte aber den
Behandlungserfolg in der Plazebogruppe verstärkt haben. Diese Patienten hätten
auch wenig Interesse die Entblindungsfrage wahrheitsgemäß zu beantworten,
sondern würden bei der Antwort eher mogeln. Das wäre auch eine Erklärung für
den von einigten Autoren vermissten bedeutsamen Unterschied in der Wirksamkeit
zwischen den beiden Akupunkturgruppen.
·
Die
Telefoninterviewer, die evtl. alle Zugang zum Internet sogar am Arbeitsplatz
hatten und deswegen dann wohl problemlos an entblindendes Material gelangen
konnten, könnten dadurch Resultate und andere Bemerkungen beeinflusst und
verzerrt aufgenommen haben.
·
(Daß der
Masterplan offenbar schon von Anfang an - oder zumindest seit 2002 - im Netz
stand, beweist die google
news Gruppen Suche nach "gerac",
siehe
dort diesen Eintrag, wo klar der o.g. Masterplan mit link erwähnt
wird. Schauen
Sie sich im Zusammenhang den kompletten thread an . "Datum:2002-11-09
16:20:56 PST "). Man hat sich offenbar seitens der Studienleitung um
"umfassende" Information der Öffentlichkeit bemüht. (GERAC selbst
hatte auf seiner Website umfangreiche links angebracht, die auf vielfältige
Weise zu den bekannten Studien- und Masterplänen führen
)
Beunruhigend finde ich aber auch die Informationen, die im DÄB im Juni
2002 auch dem Laienpublikum ohne besondere Zugangseinschränkung im Internet
frei zugänglich gemacht wurden und die potenziell entblindend wirken können:
"....In der Sham-Akupunktur werden Nadeln oberflächlich
an definierten Nichtakupunkturpunkten gesetzt...."(Trampisch etal.,
19). Und das, obwohl die Autoren zu Recht schrieben: "Handwerkliche
Fehler, mangelhafte Akupunkturanwendungen, zu viele, zu wenige Nadeln,
irrelevante Punktauswahl, fehlende Stimulationstechnik, zu kurze und zu wenige
Anwendungen, kompromittierten in der Vergangenheit häufig klinische Studien.
Diese Fehler dürfen nicht wiederholt werden." (Trampisch et al., 19). M. E.
haben die Autoren dann aber doch bei der Gerac-Studie handwerklich grobe Fehler
gemacht: Sie haben der Öffentlichkeit das Studiendesign (potenziell
entblindend) mitgeteilt. Das DÄB hat eine riesige Auflage
von über 370.000 Exemplaren pro Woche, die Online-Ausgabe hat etwa 2.080.010
Pageimpressions pro Monat .
Die Öffentlichkeit erfuhr auch schon hierdurch, daß „Studiendesign 1“
für die GERAC-Gonarthrose-Studie gewählt wurde.
Aus meiner eigenen Praxis kann ich generell sagen, daß etwa ein Drittel
meiner Akupunkturpatienten angibt, sich aus dem Internet "umfassend
informiert zu haben" (!).
Die Information konnte jeder Patient sehr leicht finden z. B. durch : google
(Bsp.-Suche)- oder yahoo
(Bsp.-Suche) .
2. Auch die Ruhr-Universität
Bochum hatte auf einer ihrer Unter-Website (4) - vor Studienende (!) - einen
ungeschützten, frei zugänglichen link (5) angebracht, der direkt zum
Gonarthrose-Studienplan und Masterplan in einer nicht finalen Fassung führte
(Dort wurde folgender Ansprechpartner genannt: mailto:Hans.J.Trampisch(at)ruhr-uni-bochum.de
) . Etwas ungewöhnnlich finde ich auch: Der Masterplan
V9.0 enthielt alle zuletzt gemachten Änderungen: Stellen Sie die doc-Datei
unter WORD da, klicken dann auf "Extras", dann auf "Änderungen
nachverfolgen", jetzt das Dokument durchscrollen. Gehen Sie dann auf
"Datei" und dort auf "Eigenschaften" und Sie fanden den
Autor (Prof. Trampisch, RUB), unter "Statistik" auch das Datum
"Erstellt am: 23.05.2001" Lesen Sie dort die m. E. völlig unnötig
veröffentlichte entblindende Information unter "Punkt 4:
Studien-Design" ("Nicht-Akupunktur-Punkte")!
3. Patienten aus der
Gonarthrose-Kontrollgruppe, die nun durch o.g. Lektüre wussten, daß sie nicht
richtig (nach Verumart), sondern nur oberflächlich gestochen wurden, konnten
aber auch weniger Angst vor Nadelschmerz, Blutung oder Verletzung haben. Über
potentielle Nebenwirkungen waren sie ja schriftlich vorher aufgeklärt worden ( 1, S. 21, ähnlich auch 14, S. 3, sowie
) und konnten deswegen durchaus in Sorge sein. Entblindete Patienten konnten
deshalb bei der Sham-Behandlung entspannter und angstfreier bleiben, was ja
schmerzlindernd wirken kann. Ein weiterer Bias zugunsten der Wirkung in der
Gonarthrose-Kontrollakupunkturgruppe ?
4a. Aber nicht nur das !
Auch der komplette "Prüfplan GERAC - Wirksamkeit und Sicherheit von
Akupunktur bei gonarthrosebedingten chronischen Schmerzen", Heidelberg,
Februar 2003, (6) wurde der Öffentlichkeit - vor Studienende (!) – in Buchform
und anders zugänglich gemacht worden: 1. Badische Landesbibliothek (7), 2.
Deutsche Bücherei (8), 3. Wohl zeitweise im weltweiten Zugang als Elektronische
Ressource via "Zentralbibliothek für Medizin" (ZBMED) (9): Siehe
die Katalogauszüge . Beachte: Dort (ZBMED und DB) angegeben:
"Erscheinungsjahr 2003". Von 1) und 2) konnte ich Kopien problemlos
und fast kostenlos über die Landesbibliothek Wiesbaden per Fernleihe ausleihen.
Titel im OPAC
? Geben Sie im Titelsuchfeld einfach "gerac" ein. Die Öffentlichkeit erfuhr auch hierdurch m. E. wieder, daß „Studiendesign
1“ für die GERAC-Gonarthrose-Studie gewählt wurde.
Dieser Gonarthrose-Prüfplan
war auch von dem betreffenden Institut der Universität Heidelberg komplett
als Downloadmöglichkeit ins Internet (10) gestellt worden und ist offenbar auch
am 12.1.2005 noch downloadbar, wie folgende Einträge
in einem Forum zeigen.
Vor Studienende sind
derartige Informationen aber potenziell entblindend, siehe dazu auch den
Ablaufplan (15) und die Grafik (16).
4b. Bereits im März 2004,
also zu einer Zeit, als viele Patienten der Gonarthrose-Studie noch telefonisch
nachbefragt wurden und deswegen verblindet bleiben mußten, erschien als
kostenloser "Open-Access" Artikel im Internet eine Arbeit von
Streitberger, Victor et al (11, 12) und war ebenfalls geeignet Patienten und
Tester bei Lektüre zu entblinden, weil dort sehr viele Punkte detailliert
genannt wurden und die Sham-Akupunktur eingehend beschrieben wurde. Die Öffentlichkeit erfuhr auch hierdurch
wieder, daß „Studiendesign 1“ (s. Tab.)für die GERAC-Gonarthrose-Studie gewählt
wurde. Sollte man nicht annehmen, daß jede Studentin im ersten Semester
es besser weiss: Blindstudien dürfen nur im Notfall vorzeitig entblindet werden ! Können sich Patienten und Prüfärzte, aber auch die
Geldgeber, hier nicht zu Recht verschaukelt fühlen ?
Die Geldgeber AOK, IKK, BKK etc. könnten Schadenersatzforderungen in Erwägung
ziehen, falls eine Doppelblindstudie geschuldet war. Die Gerac-Gesamtstudie
kostete etwa 10 Millionen Euro.
Einige Zitate aus Victor et al.: "http://www.biomedcentral.com/1472-6882/4/6" ) : 1... 2... Beschreibung der Sham-Akupunktur.... Beschreibung der Verum-Akupunktur.... Beschreibung der Standard-Therapie Beschreibung der Verblindung und Randomisierung Dieser Artikel war kostenlos online erhältlich ( 12). Patienten, die etwas Englisch können, erfuhren hier nach kostenloser - auch anonymer - Anmeldung ( 13 ) ganz genau, welche Punkte bei der Verum-Akupunktur gestochen wurden und was Sham-Akupunktur bedeutet, auch daß dabei oberflächlicher zu stechen war (siehe dazu auch: 18). Wer das als Proband oder auch als Telefoninterviewer las, wurde dadurch entblindet. Telefoninterviewer sollten aber bis zum Ende der Telefoninterviews unvoreingenommen, verblindet bleiben.
5. Selbst Patienten, die
durch o.g. Quellen erfuhren, daß sie zur Gonarthrose-Kontrollgruppe mit
"unechter" Akupunktur gehörten, waren trotzdem durchaus motiviert
nicht frustriert abzubrechen: Sie erhielten ja Geld, wenn sie bis zum Schluß
durchhielten ( u. a. 7, S. 70, sowie).
Entblindete konnten sich von diesem Geld ohne Weiteres
Zusatztherapie kaufen.
6. Die Veröffentlichungen 1,
5 und 19 legen nahe, daß auch bei der noch laufenden Kopfschmerz- und
Migränestudie Sham- oder Placebo-Akupunktur an Nicht-Akupunktur-Punkten
angewendet wird. Die Kopfschmerz- und Migränestudie wurde deshalb wohl auch
durch potenziell bedeutsame Entblindung abgewertet, wenn nicht gänzlich
entwertet.
7. Deshalb scheint mir mit
dieser Gonarthrose-Studie hauptsächlich der Unterschied zwischen ärztlicher
Zuwendung (Verum- oder Plazebo-Akupunktur) und nichtärztlicher Zuwendung
(Physiotherapie und/oder NSAR) geprüft worden zu sein.
8. Nur falls silikonisierte
Nadeln verwendet wurden: Die Verwendung von solchen Nadeln ist geeignet den
Unterschied in der Wirkung zwischen Verum- und Plazeboakupunktur weiter zu
verringern, weil Silikon den tiefen Einstich weniger spürbar sein lassen kann
und dadurch eine geringere Wirkung der Verumakupunktur resultieren könnte. Silikon hat auch nichts
mit TCM zu tun, weil es früher kein Silikon gab. Jegliche Behauptungen die
GERAC-Studie habe mit TCM zu tun, sind schon deswegen abwegig. Überdies könnte
Silikon andere Probleme
hervorrufen.
9. Nach der mir vorliegenden
schriftlichen Stellungnahme eines Experten, der die GERAC-Studie sehr gut kennt,
(Univ.-Prof. einer Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und
Epidemiologie), zu Teilaspekten von GERAC auch in eidesstattlicher Form, sollte
doch hier sinngemäß gelten: „Alle Informationen zu laufenden kontrollierten,
randomisierten Studien (RCT) dürfen erst nach Abschluss der Studie öffentlich
bekannt gegeben werden. Der Grund hierfür ist, das
bekannt werdende Informationen zu Studien sowohl auf das Verhalten der
Prüfärzte als auch der Patienten oder der Telefoninterviewer Einfluss haben können.
So kann z. B. ein Hinweis auf unerwünschte Wirkungen in laufenden RCT`s dazu
führen, dass Patienten nicht mehr in derselben Weise Hinweise des Arztes werten
und z. B. die Prüfung vorzeitig abbrechen oder die Behandlung anders werten
oder empfinden.“
10. Die wissenschaftliche
Leitung und die Geschäftsführung (diese zu Teilaspekten von GERAC auch in
eidesstattlicher Form) eines Zentrums für klinische Studien äußerten sich
sinngemäß und schriftlich ähnlich: „Eine Vorabveröffentlichung könnte sogar insgesamt
das Studienergebnis gefährden.“ Diese Aussagen und Eidesstattlichen
Versicherungen liegen mir schriftlich vor.
11. Alle Praxen, bei denen
zumindest ein Proband von Entblindung betroffen sein könnte, sollten deshalb in
toto aus der Auswertung herausgenommen werden. Auch zu diesem Komplex existiert
eine schriftliche Stellungnahme. Der o. g. Experte äußerte sich schriftlich
sinngemäß so (einige Anmerkungen von mir): „Grundsätzlich ist es
ausgeschlossen, randomisierte Patienten aus einer Studie auszuschließen.
Möglich ist es jedoch (grundsätzlich, bei entsprechendem Design), alle
Patienten eines Prüfzentrums (z. B. aufgrund mangelnder Qualität (oder
Entblindung)) komplett auszuschließen. (Falls aber) die Randomisierung
zentrumsweise .... durchgeführt wird, sind damit keine Verzerrungen zu
erwarten. ....“
Dr. med. Dieter Wettig
Facharzt für Allgemeinmedizin www.wettig.de Literatur
Mit Urteil vom 12. Mai 1998 hat das
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