APS - Congresso 29 sett 01 - Relazione prof. Meroni
Meccanismi patogenetici che mediano la sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Pier Luigi Meroni, Maria Gerosa, Piersandro Riboldi.
Unità di Allergologia e Immunologia Clinica, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Milano, IRCCS Istituto Auxologico Italiano.
Gli anticorpi antifosfolipidi (APLA) sono il marker della sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Vi sono elementi che dimostrano come questi anticorpi determinano sia una diatesi trombotica sia manfestazioni ostetriche. In aggiunta alla nota interazione con i fattori solubili della coagulazione, modelli e studi sperimentali in vivo ed in vitro nell'uomo hanno recentemente dimostrato la capacità degli APLA di modulare le funzioni delle cellule coinvolte nell'omeostasi coagulatoria. Queste scoperte supportano una nuova ipotesi per spiegare il paradossale prolungamento dei test di coagulazione in vitro, associato ad una diatesi trombofilica in vivo. Le manifestazioni ostetriche sono state attribuite ad un effetto diretto dell'anticorpo sul trofoblasto, che porta ad un difetto di placentazione non necessariamente associato a fenomeni trombotici. Fosfolipidi che legano proteine quali la beta2-glicoproteina I sembrano fungere da ponte tra gli anticorpi antifosfolipidi circolanti e le cellule bersaglio.
Vi sono dimostrazioni che gli APLA, oltre che essere un marker sierologico della sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS), possono svolgere un ruolo patogenetici: gli antigeni riconosciuti dagli APLA sono accessibili agli anticorpi circolanti, alcune molecole bersaglio degli APLA sono coinvolte nei meccanismi di emostasi, il trasferimento passivo degli APLA in animali naive può riprodurre le manifestazioni dell’APS, inoltre studi prospettici riportano una stretta associazione tra APLA e manifestazioni cliniche.
In ogni caso i soli APLA non sono in grado indurre manifestazioni trombotiche di per se. A questo riguardo è stata suggerita l’ipotesi del doppio insulto: gli APLA (primo insulto) aumentano il rischio di eventi trombotici che avvengono in presenza di un'altra condizione trombofilica (secondo insulto). I risultati sperimentali di alcuni studi in modelli murini, nei quali l'infusione di APLA può aumentare la coagulazione dopo un danno traumatico vasale, ma non quando l'infusione avviene in vasi indenni, sono in linea con questa ipotesi [1].
Gli APLA possono da soli determinare perdita fetale in modelli animali, suggerendo che meccanismi patogenetici diversi siano coinvolti nelle manifestazioni ostetriche [2]. La possibilità che più di un unico meccanismo sia coinvolto nella patogenesi nell'APS è stata proposta per spiegare il coinvolgimento selettivo dell'albero arterioso o venoso.
La formazione del trombo dipende da diversi meccanismi. Gli APLA hanno mostrato di alterare il processo di coagulazione a differenti livelli, attraverso meccanismi diversi e non necessariamente alternativi. I meccanismi patogenetici principali sono stati correlati all'interferenza con le reazioni dell'emostasi e con le cellule coinvolte nella coagulazione.
Risultati sperimentali mostrano in maniera consistente che gli APLA possono interferire con il sistema della proteina C, una delle maggiori vie antitrombotiche fosfolipido-dipendenti, in molteplici modi. E’ stata suggerita un’inibizione della formazione della trombina, dell’attivazione della proteina C attraverso gli anticorpi anti-trombomodulina e l'acquisizione di una resistenza alla proteina C attivata e di un deficit della proteina C/S [3]. Un lavoro più recente si è focalizzato sul ruolo delle proteine leganti i fosfolipidi ed i corrispondenti anticorpi [4,5]. L'interferenza del lupus anticoagulant con la via della proteina C attraverso la resistenza acquisita alla proteina C attivata è stata supportata da uno studio epidemiologico in una coorte non selezionata di pazienti pediatrici con lupus eritematoso sistemico (LES) [6].
Gli APLA e la Beta2-glicoproteina I possono interferire anche con la via fibrinolitica attraverso la trombomodulina, attivando l'inibitore della fibrinolisi trombina-inducibile e aumentando l'attività dell'inibitore I dell'attivatore del plasminogeno [7]. Questi risultati suggeriscono che l'interferenza degli APLA sull'attività fibrinolitica può essere una delle cause di diatesi trombofilica nell'APS.
Studi più recenti riportano la presenza di anticorpi diretti verso il fattore XII in un numero significativo di pazienti con APS e suggeriscono che questa presenza possa determinare un deficit acquisito di fattore XII [8]. Il fattore XII della coagulazione, precallicreina, e il chininogeno ad alto peso molecolare sono noti come proteine plasmatiche di contatto nella via intrinseca della coagulazione. Deficit di queste proteine non sono associate a sanguinamento clinicamente evidente, nonostante un marcato prolungamento del tempo di coagulazione surface-activated in vitro. Paradossalmente alcuni studi suggeriscono che queste proteine abbiano funzioni anticoagulanti e pro-fibrinolitiche. Infatti, un loro deficit è stato associato a trombosi ricorrenti. Inoltre studi riportano la presenza di autoanticorpi verso le proteine di contatto in pazienti con LES, trombosi e perdite fetali ricorrenti. Questi autoanticorpi sono spesso in associazione con gli APLA ed il lupus anticoagulant [9].
La conversione ad un fenotipo protrombotico delle cellule endoteliali è stata suggerita quale causa dello stato di
ipercoagulabilità dell'APS. L'attivazione endoteliale in vivo è stata recentemente supportata dalla presenza di
aumentati livelli di proteine e microparticelle di derivazione endoteliale nel plasma di pazienti con APS [10].
Attualmente è accettato che gli APLA possono reagire con le cellule endoteliali, principalmente attraverso il legame
con la ß2-glicoproteina I espressa sulla membrana delle cellule endoteliali [11]. La ß2-glicoproteina I esogena
può legarsi alle cellule endoteliali nel sito di attacco dei fosfolipidi, situato nel quinto dominio della molecola
(11) oppure attraverso l'annessina II [12] un recettore delle cellule endoteliali per l'attivatore tissutale del
plasminogeno. Gli anticorpi anti-ß2-glicoproteina I riconoscono la ß2-glicoproteina I della membrana
cellulare endoteliale sia in cellule endoteliale derivate dal microcircolo sia dal macrocircolo. [11]
Gli anticorpi antifosfolipidi inducono un fenotipo proadesivo e proinfiammatorio
E' stato dimostrato che le frazioni IgG intere o le IgG anti-ß2-glicoproteina I purificate per affinità da sieri positivi
per APLA ß2-glicoproteina I dipendenti, oppure anticorpi monoclonali umani anti-ß2-glicoproteina I sono in grado di
indurre un fenotipo endoteliale proadesivo, attraverso la up-regolation di molecole di adesione (E-selectina, intercellular
adhesion molecule-1[ICAM-1], vascular cell adhesion molecule-1[VCAM-1]) e un'aumentata sintesi e secrezione di citochine
proinfiammatorie (interleuchina 1 beta; e interleuchina 6) in vitro [11]. L'attivazione endoteliale è associata ad uno stato
pro-coagulatorio; inoltre le citochine proinfiammatorie e l'adesività di per se inducono un fenotipo procoagulante nei leucociti
mononucleati adesi. Recenti osservazioni suggeriscono che questo non sia un artefatto in vitro ma che possa avvenire anche in
vivo. Una upregulation di marker dell'attivazione delle cellule endoteliali è stata riscontrata nella valvulopatia cardiaca
associata ad APS [13]. Inoltre livelli plasmatici significativamente alti di VCAM-1 solubile sono stati trovati in pazienti con
sindrome da anticorpi antifosfolipidi primitiva (PAPS) oppure secondaria a LES e che avevano trombosi severe ricorrenti.
Questi livelli erano correlati negativamente con la conta piastrinica nella PAPS [14]. Inoltre topi cui erano stati iniettati
passivamente APLA mostravano una maggiore formazione di trombi ed un incremento locale di adesione leucocitaria dopo trauma
meccanico alla parete venosa in vivo [15]. Questi effetti erano inibiti in topi deficienti per ICAM-1 o ICAM-1 e P-Selectin oppure
in animali trattati con anticorpi bloccanti anti-VCAM1 [16**]. Al contrario l’attivazione endoteliale non era ridotta in topi
deficienti per FcR [1**]; questi ultimi dati sono in accordo con il fatto che il coinvolgimento del FcR
non sembra essere necessario per l’attivazione endoteliale in vitro dal momento che quest’ultima può essere indotta anche con
anticorpi umani monoclonali anti-beta 2 glicoproteina I di classe IgM [17].
L’attivazione endoteliale indotta da anticorpi anti-ß2-glycoprotein I è causata verosimilmente dal cross-link
del cofattore complessato a strutture che fungono da recettore; questa aggregazione esita in un segnale per le cellule. Dal momento che l’annessina II non possiede una coda intracitoplasmatica, il suo coinvolgimento richiede probabilmente una proteina adapter sconosciuta [12]. Alternativamente, è stato suggerito che l’annessina II possa interferire con i canali del calcio, o che altre strutture della membrana cellulare in grado di innescare un segnale intracellulare siano coinvolte. Dopo attivazione endoteliale indotta da anticorpi anti-beta2-glycoprotein I è stata dimostrata una traslocazione del nuclear factor-B specifico per la E-selectina in maniera sovrapponibile a quanto ritrovato dopo attivazione endoteliale con citochine pro-infiammatorie (tumor necrosis factor-, interleuchina-1 beta) or con lipopolisaccaride [11**].
Citochine proinfiammatorie (interleuchina -1 ß) secrete dalle cellule endoteliale attivate possono ulteriormente
contribuire all’attivazione cellulare attraverso un loop autocrino. Infatti, antagonisti specifici – quali per
esempio interleukin-1 receptor antagonist [IL-1ra]– possono inibire il processo [18]. Questi dati suggeriscono che gli
anticorpi anti-ß2-glycoprotein I sono in grado di indurre un’attivazione endoteliale sia direttamente sia
attraverso un loop autocrino.
L’attivazione endoteliale indotta dagli anticorpi anti-ß2-glycoprotein I sembra giocare anche un ruolo nell’aterosclerosi
accelerata associata con la APS [19, 20]. Dati recenti hanno mostrato che le statine – una famiglia di farmaci
ipo-colesterolemizzanti – sono in grado di inibire l’attivazione endoteliale da antiß2-glycoprotein I in vitro,
offrendo in tal modo nuove interessanti prospettive terapeutiche [11**].
Gli anticorpi antifosfolipidi inducono un fenotipo procoagulante.
Il Tissue factor, una proteina transmembranale, è il principale innesco della coagulazione in vivo. E’ espresso anche
sulla membrana delle cellule endoteliali. Anticorpi umani monoclonali anti-ß2- glycoprotein I di classe IgM
aumentano l’espressione di tissue factor mRNA nelle cellule endoteliali in vitro [21]. Non è chiaro se gli
anti-ß2-glycoprotein I inneschino la sintesi del tissue factor direttamente o se le citochine pro-infiammatorie
indotte dagli stessi anticorpi giochino un ruolo indiretto.
E’ stato suggerito che gli APLA possano spiazzare lo “scudo” fisiologico di annessina V che copre le strutture con carica elettrica negativa sulla superficie delle membrane endoteliale, determinando in tal modo un fenotipo procoagulante [22**]. Recentemente, uno studio ha dimostrato come questo effetto sia strettamente correlato alle concentrazioni di beta2–glycoprotein I e di anticorpi anti-beta2-glycoprotein I [23*]. Willems et al. [24*] hanno tuttavia riportato dati contrastanti, dimostrando che complessi APLA-beta2-glycoprotein I non sono in grado di spiazzare l’annessina V da membrane pro-coagulanti, mentre l’annessina V è in grado di spiazzare la maggior parte dei complessi APLA-beta2-glycoprotein I dalle stesse membrane.
Gli anticorpi antifosfolipidi interferiscono con il metabolismo degli eicosanoidi.
Dopo l’iniziale dato dell’effetto inibitorio degli APLA sulla produzione endoteliale di PGI2, contrastanti risultati sono stati pubblicati riguardo all’effetto degli APLA sulla produzione di eicosanoidi da parte delle piastrine e delle cellule endoteliali. La spiegazione più plausibile per queste discrepanze risiede probabilmente nei tipi diversi di cellule endoteliali e nelle preparazioni differenti di APLA (per es. sieri interi o plasmi o frazioni Ig) usate nonché nei differenti procedimenti tecnici [25]. In generale tuttavia, i risultati ottenuti sembrano indicare che lo sbilanciamento tra la produzione di thromboxane A2 / PGI2 sembra essere imputabile più ad un’aumentata secrezione di thromboxane A2 piuttosto che al coinvolgimento dell’epoprostenolo endoteliale.
Gli anticorpi antifosfolipidi interferiscono con la regolazione del tono vasale.
Il tono vasale è attivamente regolato dall’endotelio; uno spostamento verso la vasocostrizione potrebbe favorire la
formazione del trombo. A supporto di questa ipotesi, Atsumi et al [26] riportano che i livelli plasmatici del peptide
endotelina-1, il più potente fattore di contrazione di derivazione endoteliale, è correlato in maniera significativa
con una storia di trombosi arteriosa in pazienti con APS. Inoltre, è stato dimostrato che l’incubazione in vitro di
cellule endoteliali con anticorpi monoclonali umani anti-ß2-glicoproteina I aumenta l’espressione di mRNA di
preproendotelina-1.
Interazione degli anticorpi antifosfolipidi con gli endosomi endoteliali
Un’altra interessante interazione tra gli APLA e le cellule endoteliali è stata dimostrata recentemente. Gli anticorpi
possono essere internalizzati dalle cellule e accumulati negli endosomi tardivi; gli APLA reagiscono apparentemente
con l’acido lisobisfosfatidico della membrana interna degli endosomi in manieraß2-glycoprotein I-dipendente [27].
Attraverso la modificazione del traffico intracellulare di proteine, gli APLA possono contribuire a diversi dei
meccanismi già menzionati.
I monociti possono svolgere un’azione procoagulante, principalmente legata all’epressione del tissue factor.
L’attività procoagulante correlata all’espressione del tissue factor è stata riportata in monociti umani dopo
incubazione con sieri positivi per APLA [21]. E’ interessante notare che in pazienti con APS primitiva o secondaria
sono stati trovati livelli plasmatici significativamente elevati di tissue factor e di tissue factor pathway
inhibitor, un regolatore fisiologico dell’attivazione della coagulazione tissue factor-dipendente, suggerendo
un’upregolazione in vivo della via del tissue factor. In accordo con questi dati, Dobado-Berrios et al. [28],
usando la trascrizione inversa e l’amplificazione mediante polymerase chain reaction, hanno evidenziato un più
elevato accumulo di mRNA per tissue factor in monociti isolati da sangue fresco di pazienti con PAPS rispetto ai
controlli sani. L’analisi densitometrica ha inoltre mostrato che mRNA per tissue factor era maggiormente espresso
nei monociti di pazienti con PAPS con una storia di trombosi rispetto a quelli che non avevano mai avuto trombosi.
Un effetto diretto degli APLA nell’indurre un fenotipo procoagulante nei monociti è stato suggerito da tre studi che
hanno studiato la capacità degli APLA monoclonali umani di incrementare sia mRNA del tissue factor sia l’attività
procoagulante in vitro [21,29,30]. In due studi [21,29] è stato usato un anticorpo monoclonale umano che reagisce con
la ß2-glicoproteina I e che ha un’attività tipo lupus anticoagulant. I risultati suggeriscono che la ß2-glicoprotein
I (probabilmente la ß2-glicoprotein I espressa sulla membrana cellulare dei monociti) possa essere il bersaglio.
L’isotipo IgM di questi anticorpi inoltre esclude la possibilità che il FcR possa essere coinvolto nella
stimolazione dei monociti. In ogni caso sono stati riportati anche altri meccanismi: Visvanathan et al. [31**]hanno
mostrato che linfociti T CD4 positivi specifici per ß2-glicoprotein I possono indurre l'aumento del tissue
factor quando sono messi in co-coltura in presenza di ß2-glicoprotein I. Questi dati sono riportati solo in
pazienti con manifestazioni della sindrome, ma non in soggetti APLA positivi senza sintomi clinici, o in soggetti sani.
Una review riassuntiva sulla via del tissue factor nell’APS è stata recentemente pubblicata [32**].
Infine, se gli APLA sono associati con lo sviluppo di un fenotipo endoteliale proinfiammatorio e procoagulatorio, deve essere sottolineato che il reclutamento e l’adesione dei leucociti alla parete endoteliale termina in un’attivazione cellulare che può favorire l’espressione di un’attività procoagulante.
Le piastrine
Una lieve trombocitopenia è stata inizialmente riportata come una delle manifestazioni dell’APS; inoltre un ridotto
numero di piastrine è stato trovato in modelli animali della sindrome [2**]. Nonostante la trombocitopenia non sia
formalmente inclusa nei criteri classificatori dell' APS[33], uno studio multicentrico più recente riporta ancora una
riduzione delle piastrine in APS associato a LES [34].
La trombocitopenia associata ad APS è stata attribuita ad un aumento dell’attivazione piastrinica in vivo e collegata
allo stato trombofilico. L’aumento dei metaboliti urinari del tromboxane A2 è stato riportato come una dimostrazione
indiretta in favore di un’interazione tra APLA e piastrine [35**]. Un incremento dell’espressione di CD63 piastrinico, esaminato mediante citofluorimetria ed un’elevazione dei livelli plasmatici di P-selectin solubile in 20 pazienti con PAPS hanno suggerito più direttamente che ci sia un incremento dell’attivazione piastrinica in vivo in alcuni pazienti con PAPS [36]. Un altro studio riporta un’escrezione 11-dehydro-thromboxane B2 significativamente più alta in pazienti con LES, correlati con elevati livelli plasmatici di pro-thrombin fragment 1+2, von Willebrandt factor, e tissue plasminogen activator [37]. E’ stato suggerito che livelli anormali di fattore di von Willebrandt e di attivatore tessutale del plasminogeno rappresentano parametri di perturbazione endoteliale, che possono stimolare l’attivazione piastrinica oppure favorirla attraverso la formazione del coagulo. E’ stato dimostrato che basse dosi di aspirina sopprimono i marker di attivazione piastrinica, indicando che la biosintesi del tromboxane avviene principalmente dalle piastrine. Comunque solo 16 dei 24 pazienti studiati sono risultati positivi per APLA,
suggerendo che l’attivazione in vivo delle piastrine (probabilmente attraverso la perturbazione endoteliale) non era
necessariamente legata alla presenza di APLA circolanti. Gli autori ipotizzano che l’attivazione in vivo delle
piastrine si verifica quando la positività per APLA e la perturbazione endoteliale coesistono, mentre gli APLA di per
se’ non causano attivazione piastrinica.
La capacità degli APLA di attivare direttamente le piastrine è ancora discussa. L’incubazione di piastrine normali
con anticorpi monoclonali umani b2-glicoprotein I dipendenti [29], ma non con anticorpi monoclonali umani
ß2-glicoprotein I indipendenti ha mostrato attivazione [30]. L’incubazione con sieri di pazienti con APS ha
determinato un aumento delle IgG associate alle piastrine senza una chiara attivazione in vitro in uno studio [38] e
con un aumento della produzione del thromboxane A2 da parte elle piastrine in un altro studio [39]. Una possibile
spiegazione è la presenza di autoanticorpi specifici diretti contro le piastrine che coesistono nei sieri di APS, ma
sono distinti dagli APLA [35** ]. Gli anticorpi antipiastrine possono essere responsabili della deposizione di IgG e
dell’attivazione endoteliale riportata in alcuni esperimenti in vitro. Un’altra possibilità può essere il legame di
immunocomplessi circolanti ß2-glicoprotein I/anti-ß2-glicoprotein I alle piastrine[40].
L’attivazione piastrinica non appare quindi essere direttamente correlata agli APLA, per lo meno negli esperimenti in
vitro. L’attivazione può essere legata al rilascio di mediatori attivi da parte di altri tipi cellulari, quali le
cellule endoteliali e i monociti, attivati dagli APLA o di prodotti della cascata coagulatoria.
Gli APLA sono stati messi in relazione con la perdita fetale e le complicanze ostetriche da più di 20 anni; più
recentemente sono stati definiti parametri clinici e di laboratorio per gli studi sperimentali [33]. L’associazione
tra perdita fetale e APLA è stata ulteriormente supportata da modelli sperimentali animali [2**]. Tuttavia i
meccanismi patogenetici non sono ancora completamente chiariti dal momento che gli eventi trombotici da soli non
possono spiegare le manifestazioni cliniche. Inoltre le lesioni patologiche a livello placentare non sembrano essere
specifiche per la sindrome [41*].
D’altra parte gli APLA mostrano un trofismo per la placenta che è stato ulteriormente supportato dal legame di APLA
purificati per affinità alle regioni della superficie microvillosa, stromale e perivascolare del trofoblasto.
Studi in Western blotting hanno inoltre dimostrato che gli APLA legano diverse proteine placentari [42].
E’ stato proposto che la fosfatidilserina esposta sulla superficie cellulare durante la differenziazione e
l’invasione del trofoblasto possa rappresentare il bersaglio degli APLAs [43]. Recentemente studi in vitro hanno
mostrato che gli APLA possono danneggiare la proliferazione e differenziazione del trofoblasto (secrezione di
gonadotropina e invasività) così come la decidualizzazione stromale endometriale [44,45**]. E’ interessante notare
che la ß2-glicoprotein I può legarsi alla fosfatidilserina esposta, offrendo epitopi disponibili per gli
autoanticorpi [45**]. Questi dati forniscono una forte dimostrazione che la placentazione difettiva nell’APS sia
mediata direttamente dagli APLA [41*].
I lavori di particolare interesse, pubblicati nell’ultimo anno, sono stati indicati come:
* Di interesse
** Di particolare interesse
1 Pierangeli SS, Gharavi AE, Harris EN: Experimental thrombosis and antiphospholipid
antibodies: new insights. J Autoimmun 2000, 15:241–247.
Comprehensive and updated review on in vivo animal models of APLA-induced thrombosis. The article reports the most recent experimental data on the effect of injected APLAs on the model of mechanically injured vessels and outlines the importance of the involvement of endothelial adhesion molecule upregulation. **
2 Sherer Y, Shoenfeld Y: Antiphospholipid syndrome: insight from animal models.
Curr Opin Hematol 2000, 7:321–324.
Updated review of the recent literature on animal models of APS—their usefulness for understanding pathogenic mechanisms and evaluating new therapeutic ap-proaches. **
3 de Groot PG, Derksen RHWM: The influence of antiphospholipid antibodies
on the protein C pathway. In Hughes Syndrome, Antiphospholipid Syndrome.
Edited by Khamashta MA. London: Springer-Verlag; 2000:307–316.
Clear and detailed review on the multiple interactions between APLAs and the
components of the protein C/protein S system. Authors also deal with the potential pathogenic mechanisms linked to the interaction between APLAs and protein C/protein S.
4 Koike T, Hughes GRV: Binding of anticardiolipin antibodies to protein C via beta 2 glycoprotein I: a possible mechanism in inhibitory effect of antibodies on the protein C system. Clin Exp Immunol 1998, 112:325–333.
5 Galli M, Ruggeri L, Barbui T: Differential effects of anti-beta 2 glycoprotein I and anti-prothrombin antibody on the anticoagulant activity of activated protein C. Blood 1998, 91:1999–2004.
6 Male C, Mitchell L, Julian J, et al.: Acquired activated protein C resistance is associated with lupus anticoagulants and thrombotic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus. Blood 2001, 97:844–849.
7 Ieko M, Sawada KI, Koike T, et al.: The putative mechanism of thrombosis in antiphospholipid syndrome: impairment of the protein C and the fibrinolytic systems by monoclonal anticardiolipin antibodies. Semin Thromb Hemost 1999, 25:503–507.
8 Jones DW, Gallimor MJ, MacKie IJ, et al.: Reduced factor XII levels in patients with the antiphospholipid syndrome are associated with antibodies to factor XII. Br J Haematol 2000, 110:721–726.
9 Sugi T, Makino T: Plasma contact system, kallikrein/kinin system and anti-phospholipid-protein antibodies in thrombosis and pregnancy. J Reprod 2000, 47:169–184.
10 Combes V, Simmon AC, Grau GE, et al.: In vitro generation of endothelial microparticles and possible prothrombotic activity in patients with lupus ticoagulant. J Clin Invest 1999,104:93–102. **
11 Meroni PL, Raschi E, Camera M, et al.: Endothelial activation by aPL: a po-tential pathogenetic mechanism for the clinical manifestations of the syn-drome. J Autoimmun 2000, 15:237–240.
Detailed review on the interaction between APLAs and endothelial cells, their binding through 2-glycoprotein I expressed on the endothelial cell membrane, and their ability to induce a proadhesive and a proinflammatory phenotype. The authors also report recent findings on the molecular steps of endothelial activation and the of statins to inhibit such an activation in vitro. **
12 Keying M, Simantov R, Jing-Chuan Z, et al.: High affinity binding of b2-glycoprotein I to human endothelial cells is mediated by Annexin II. J Biol Chem 2000, 20:15541–15548.
The article provides sound evidence for the role of annexin II in the binding of beta 2-glycoprotein I to the endothelial cell surface. Authors also investigate the sible role of annexin II in mediating signals for endothelial cell activation on anti-2- I antibody binding.
13 Afek A, Shoenfeld Y, Manor R, et al.: Increased endothelial cell expression of alpha3beta1 integrin in cardiac valvulopathy in primary (Hughes) and second-ary antiphospholipid syndrome. Lupus 1999, 8:502–507.
14 Kaplanski G, Cacoub P, Farnarier C, et al.: Increased soluble vascular cell adhesion molecule 1 concentrations in patients with primary or systemic pus erythematosus-related antiphospholipid syndrome: correlations with the severity of thrombosis. Arthritis Rheum 2000, 43:55–64.
15 Pierangeli SS, Colden-Stanfield M, Liu X, et al.: Antiphospholipid antibodies from antiphospholipid syndrome patients activate endothelial cells in vitro and in vivo. Circulation 1999, 99:1997–2002.**
16 Pierangeli SS, Espinola RG, Liu X, et al.: Thrombogenic effects of antiphos- pholipid antibodies are mediated by intercellular cell adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1, and P-selectin. Circ Res 2001, 88:245–250.
Data reported in the article strongly suggest that intercellular adhesion molecule-1, P-selectin, and vascular cell adhesion molecule-1 expression are important for thrombotic complications by APLAs and provide a rationale for new therapeutic.**
17 Del Papa N, Sheng YH, Raschi E, et al.: Human b2-glycoprotein I binds to endothelial cells through a cluster of lysine residues that are critical for anionic binding and offers epitopes for anti-b2glycoprotein I antibodies. J Immunol 1998,160:5572–5578.
18 Del Papa N, Raschi E, Catelli L, et al.: Endothelial cells as a target for anti-phospholipid antibodies: role of anti-beta 2 glycoprotein I antibodies. Am JReprod Immunol 1997, 38:212–217
19 Shoenfeld Y, Sherer Y, Gorge J, et al.: Autoantibodies associated with atherosclerosis. Ann Med 2000, 32:37–40.
20 George J, Harats D, Gilburd B, et al.: Adoptive transfer of beta(2)-glycoprotein I-reactive lymphocytes enhances early atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice. Circulation 2000, 102:1822–1827.
21 Amengual O, Atsumi T, Khamashta MA, et al.: The role of the tissue factor pathway in the hypercoagulable state in patients with the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1998, 79:276–281. **
22 Rand JH: Antiphospholipid antibody-mediated disruption of the annexin-V an-tithrombotic shield: a thrombogenic mechanism for the antiphospholipid syn-drome. J Autoimmun 2000, 2:107–112.
Comprehensive review of studies on the effect of APLAs in displacing annexin V from trophoblast and endothelial cell membranes as a potential pathogenic mecha nism leading to a procoagulant phenotype. *
23 Hanly JG, Smith SA: Anti-beta 2 glycoprotein I autoantibodies, annexin V binding and the anti-phospholipid syndrome. Clin Exp Immunol 2000, 120:537–543.
The article extends the previous reports on the ability of APLAs to displace annexin V binding from phospholipid surfaces. Interestingly, the effect on annexin V binding was fo und to be related to beta2-glycoprotein I and anti-beta2-glycoprotein I antibody concentrations. This finding stresses once again the role of phospholipid-binding proteins in the pathogenic mechanisms of APS.*
24 Willems GM, Janssen MP, Comfurius P, et al.: Competition of annexin V and anticardiolipin antibodies for binding to phosphatidylserine containing mem-branes. Biochemistry 2000, 39:1982–1989.
The study provides evidence that anticardiolipin-beta 2 GPI complexes are unable to displace annexin V from procoagulant membranes, whereas annexin V does displace most preadsorbed anticardiolipin-beta2-glycoprotein I complexes from these membranes.
25 Carreras L, Forastiero R & Martinuzzo M: Interaction between antiphospholipid antibodies and eicosanoids. In Hughes syndrome, antiphospholipid syndrome. Edited by Khamashta MA: Springer-Verlag London Berlin Heidelberg; 2000: 337-347.
26 Atsumi T, Khamashta MA, Haworth RS, et al.: Arterial disease and thrombosis an-in the antiphospholipid syndrome: a pathogenic role for endothelin 1. Arthritis Rheum 1998, 41:800–807.
27 Galve-de Rochemonteix B, Kobayashi T, Rosnoblet C, et al.: Interaction of anti-phospholipid antibodies with late endosomes of human endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000, 20:563–574.
28 Dobado-Berrios PM, Lopez-Pedrera C, Velascco F, et al.: Increased levels of tissue factor mRNA in mononuclear blood cells of patients with primary anti-ability phospholipid syndrome. Thromb Haemost. 1999, 82:1578–1582.
29 Reverter JC, Tassies D, Font J, et al.: Effects of human monoclonal anticardiolipin antibodies on platelet function and on tissue factor expression on monocytes. Arthritis Rheum 1998, 41:1420–1427.
30 Lackner KJ, von Landenberg C, Barlage S, et al.: Analysis of prothrombotic effects of two human monoclonal IgG antiphospholipid antibodies of appar-glycoprotein ently similar specificity. Thromb Haemost 2000, 83:583–588. **
31 Visvanathan S, Geczy CL, Harmer JA, et al.: Monocyte tissue factor induction via activation of beta 2 glycoprotein I specific T lymphocytes is associated with thrombosis and fetal loss in patients with antiphospholipid antibodies. J Immunol 2000, 165:2258–2262.
The article reports that in vitro stimulation of peripheral blood mononuclear cells lu-with b2-glycoprotein I induces substantial monocyte tissue factor in patients with the clinical manifestations of the syndrome. The finding was not reproducible in control subjects, including patients with APLAs but without clinical signs; this re-15 search provides a potential prognostic tool.**
32 Roubey RAS: Tissue factor pathway and the antiphospholipid syndrome. J Autoimmun 2000, 2:217–220.
Detailed review on the involvement of tissue factor pathway activation in APS.
33 Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al.: International consensus statement on preliminary classification for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999, 42:1309–1311.
34 Alarcon-Segovia D, Perez-Ruiz A, Villa AR: Long-term prognosis of antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus. J Autoimmun 2000, 15:157–162.
35 Reverter JC, Tassies D: Mechanisms of thrombosis in the antiphospholipid syndrome: binding to platelets. In Hughes Syndrome, Antiphospholipid Syn-phospholipid drome. Edited by Khamashta MA. London: Springer-Verlag;2000:290–298.
Extensive review on the literature related to the interaction of APLAs with platelets. The article reviews the clinical association between APLAs and thrombocytopenia and the mechanisms potentially responsible for the decreased number of platelets in APS, including possible antibody binding and its functional effects. **
36 Joseph JE, Harrison P, Mackie IJ, et al.: Platelet activation markers and the primary antiphospholipid syndrome (PAPS). Lupus 1998, 7(suppl 2): S48–S51.
37 Ferro D, Basili S, Roccaforte S, et al.: Determinants of enhanced thromboxane biosynthesis in patients with systemic lupus erythematosus, Arthritis Rheum 1999, 42:2689–2697.
38 Ford I, Urbaniak S, Greaves M: IgG from patients with antiphospholipid syndrome binds to platelets without induction of platelet activation. Br J Haematol 1998, 102:841–849.
39 Robbins DL, Leung S, Miller-Blair DJ, et al.: Effect of nticardiolipin/beta2-glycoprotein I complexes on production of thromboxane A2 by platelets from patients with the antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1998, 25:51–56.
40 George J, Gilburd B, Langevitz P, et al.: Beta 2 glycoprotein I containing immune-complexes in lupus patients: association with thrombocytopenia and lipoprotein (a) levels. Lupus 1999, 8:116–120.
41 Stone S, Khamashta MA, Poston L: Placentation, antiphospholipid sindrome and pregnancy outcome. Lupus 2001, 10:67–74.
The review points out that a defective placentation might explain several of the clinical and histologic manifestations of the obstetrical complications associated with APS. *
42 Donohoe S, Kingdom JCP, Mackie IJ: Affinity purified human antiphospholipid antibodies bind normal term placenta. Lupus 1999, 8:525–531.
43 Rote NS, Vogt E, DeVere G, et al.: The role of placental trophoblast in the pathophysiology of the antiphospholipid antibody syndrome. Am J Reprod Immunol 1998, 39:125–136.
44 Chamley LW, Duncalf AM, Mitchell MD, et al.: Action of anticardiolipin and antibodies to beta 2 glycoprotein I on trophoblast proliferation as a mecha-nism for fetal death. Lancet 1998, 52:1037–1038.
45 Di Simone N, Meroni PL, Del Papa N, et al.: Antiphospholipid antibodies affect trophoblast gonadotrophin secretion and invasiveness by binding di-rectly and through adhered beta 2 glycoprotein I. Arthritis Rheum 2000, 43:140–153
The article provides in vitro evidence for direct binding of APLAs to human trophoblast cell membranes via adhered b 2 -glycoprotein I and via phospatidylserine exposure. Interestingly, APLA binding can affect trophoblast differentiation and invasiveness, suggesting a pathogenic mechanism alternative to thrombotic events. **
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