Rappresentano i più potenti farmaci anti-infiammatori utilizzati nella pratica clinica. Essi hanno trovato, soprattutto in questi ultimi anni, una larghissima applicazione in molti settori della medicina interna; sono stati infatti usati con successo nel trattamento di molte malattie infiammatorie, di malattie autoimmuni ed allergiche, nonché nella prevenzione del rigetto dei trapianti.
Nonostante i CCS siano stati impiegati nel trattamento di numerose malattie fino dagli anni '50, il loro preciso meccanismo di azione a livello molecolare non è stato ancora completamente chiarito. Essi sono comunque dotati di attività pleiotropica, in quanto agiscono su quasi tutti i tipi cellulari dell'organismo ed in particolare sulle cellule del sistema immunitario, interferendo con i meccanismi responsabili dei processi che regolano l'attivazione ed il traffico cellulare.
I principali meccanismi mediante i quali i CCS si rendono efficaci nel trattamento delle malattie infiammatorie sono:
a) sintesi "de novo" di proteine leganti il calcio defiinite lipocortine, con conseguente inibizione della fosfolipasi A2 e successivo blocco della cascata dell'acido arachidonico
b) inibizione dell'ossido nitrico sintasi inducibile
riduzione della produzione di enzimi e di recettori per sostanze pro-infiammatorie
c) ridotta sintesi di numerose citochine e chemochine responsabili dei processi di attivazione, proliferazione ed extravasazione cellulare
inibizione del reclutamento dei granulociti neutrofili ed eosinofili e dei monociti macrofagi nelle sedi di infiammazione
d) modulazione dei meccanismi che regolano la morte programmata (apoptosi)
Il fenomeno della resistenza agli steroidi (SR) riveste una grande importanza sia teorica che pratica in vari settori della medicina interna ed in particolare nel trattamento delle malattie allergiche ed autoimmuni...
L'aumento della produzione di alcune citochine che compare alla sospensione dei CCS, unitamente alla maggiore espressione di recettori per tali molecole e alla ripresa della normale risposta proliferativa dei linfociti T potrebbe spiegare alcuni fenomeni di "rebound" che si verificano alla sospensione o alla drastica riduzione di dose in alcune malattie infiammatorie o nel rigetto di trapianto
PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEGLI STEROIDI
Effetti dipendenti dall'azione del glucocorticoide:
|
- Osteoporosi - Necrosi asettica ossea - Arresto della crescita - Ritardo della pubertà - Effetto diabetogeno |
- Ulcera peptica - Azione "proinfettiva" - Obesità, facies lunare - Ipotrofia muscolare - Alterazioni cutanee |
- Virilismo e turbe mestruali - Disturbi psichici - Glaucoma - Cataratta - Inibizione surrenalica |
|
- Ritenzione di sodio - Ritenzione idrica - Ipertensione |
- Perdita di potassio - Alcalosi ipokaliemica |
E’ un antagonista dell’acido folico, usato nel trattamento di varie neoplasie e successivamente di malattie autoimmuni.
Agisce sia come
immunosoppressore che come antinfiammatorio
In genere viene
somministrato per bocca o intramuscolo al dosaggio di 7.5-10 mg a settimana, ma
in caso di scarsa risposta è possibile aumentare fino a 20 mg settimanali. A
questo dosaggio il farmaco è provvisto di una potente attività antinfiammatoria
ma di scarsa attività immunosoppressiva.
Il MTX è attualmente usato in un certo numero di malattie immunologiche tra cui l’artrite reumatoide, l’artrite psoriasica, la sarcoidosi, la polimiosite/dermatomiosite, la malattia di Behcet e l’asma steroido-resistente.
In particolare, è
considerato il farmaco di scelta per l’artrite reumatoide.
Di grande
interesse pratico appare l’associazione MTX/CSA (Ciclosporina), che si è
dimostrata efficace e relativamente priva di effetti collaterali.
Nonostante la
grande efficacia del MTX è bene ricordare che:
-
una certa percentuale di persone deve sospendere il farmaco per
scarsa risposta o per comparsa di effetti indesiderati.
-
devono essere esclusi dal trattamento pazienti con storia di
epatopatia o malattie polmonari a carattere fibrosante
E’ particormente
efficace anche in corso di psoriasi e nell’artrite psoriasica. Numerosi trias
controllati hanno dimostrato l’efficacia del MTX in corso di forme psoriasiche
particolarmente severe e non responsive alle terapie tradizionali. Nelle forme
di artrite psoriasica severa e non responsiva alle terapie convenzionali è
stata sperimentata con successo l’associazione anti-TNF/MTX.
…………………………………
Gli effetti
collaterali del MTX sono essenzialmente rappresentati da:
a) Tossicità
midollare
b) Tossicità a
carico della cute e del sistema gastroenterico
c) Comparsa di
fibrosi epatica e polmonare
La prima si
manifesta clinicamente con leucopenia e trombocitopenia, che tuttavia
rappresentano complicanze scarsamente frequenti (1-4%) ai dosaggi usati per il
trattamento delle malattie autoimmuni.
La tossicità
muco-cutanea è rappresentata dalla comparsa di stomatite con ulcerazioni orali
e dermatite, mentre nausea, vomito e diarrea rappresentano la sintomatologia
tipica dell’interessamento gastrointestinale.
La fibrosi
epatica è una complicanza che può comparire dopo 3-5 anni di terapia con MTX.
La sua rilevanza clinica è generalmente modesta, tuttavia essa non sempre si
esprime con un evidente incremento di transaminasi. Pertanto, al fine di
svelare un eventuale danno epatico, è stato suggerito l’uso della biopsia
epatica ogni cinque anni. Pazienti affetti da alcolismo, pregressa epatite o
diabete sono a maggior rischio di sviluppare fibrosi epatica da MTX.
Molto rara la
fibrosi polmonare, tuttavia i pazienti trattati con MTX devono essere seguiti
nel tempo con valutazione radiologica del torace e prove di funzionalità
respiratoria.
Una complicanza
del trattamento è rappresentata dalla comparsa di macrocitosi, che può essere
evitata somministrando contemporaneamente acido folico, alla dose di 1 mg/die o
5 mg/settimana.
La
supplementazione con acido folico per os durante trattamento con MTX è
raccomandata in USA ma non in Europa.
Nel complesso
l’MTX è un farmaco generalmente ben tollerato.
In un certo
numero di pazienti è possibile una scarsa risposta terapeutica al farmaco per
diverse ragioni.
E’ nota d’altra
parte la variabilità di assorbimento intestinale del MTX. Tutto ciò rende
ragione della necessità, in taluni pazienti, di somministrare dosi doppie
rispetto a quelle comuni al fine di ottenere una buona risposta terapeutica
AZATIOPRINA
(AZ)
L’AZ viene somministrata alla dose di 2 mg/die per os con successivo aggiustamento della dose sulla base del valore dei globuli bianchi fino ad un dosaggio massimo di 3 mg/kg. Gli effetti clinici cominciano ad essere evidenti entro 3-4 settimane e la durata del trattamento è variabile a seconda del tipo e della severità delle malattia. La terapia deve comunque essere continuata per diversi mesi e, in alcuni casi, anche per 1-2 anni.
Effetti
sul sistema immunitario ed efficacia clinica
L’AZ ha un potente effetto sul sistema immunitario ed ha rappresentato il farmaco immunosoppressore più usato prima dell’introduzione della CF, tuttavia la sua efficacia immunosoppressiva appare inferiore rispetto a quella della CF. Attualmente è usata nelle malattie autoimmuni a minore attività o nei casi in cui esistano controindicazioni all’uso della CF. Anche l’AZ, come gli altri immunosoppressori, consente in genere un risparmio di corticosteroidi.
L’AZ viene particolarmente impiegata in alcune malattie come la sclerosi multipla, la polimiosite-dermatomiosite, nelle forme meno aggressive di LES. Inoltre è usata dopo la terapia con CF nella nefrite ludica come trattamento di consolidazione, nonché nelle malattie infiammatorie croniche dell’intestino e talvolta anche nell’AR e nella psoriasi. L’AZ è stata anche impegata nella sarcoidosi e nella granulomatosi di Wegener.
Le più comuni limitazioni all’uso prolungato della terapia con AZ sono rappresentate dalla comparsa di disturbi gastrointestinali e dalla mielodepressione con conseguente leucopenia. Tuttavia alle dosi abituali di 100-150 mg è difficile osservare gravi riduzioni di globuli bianchi. Inoltre la leucopenia indotta da AZ si risolve nel giro di pochi giorni o settimane, quasi sempre in maniera spontanea.
In corso di
terapia con AZ sono osservabili infezioni opportunistiche anche in assenza di
leucopenia (probabilmente per gli effetti del farmaco sulle funzioni dei
monoliti/macrofagi). Ulteriori effetti collaterali sono rappresentati dalla
comparsa di epatopatia in circa il 3% dei pazienti, dall’alopecia e dalla
stomatite, mentre infertilità e malformazioni fetali sono meno frequenti in
corso di terapia con AZ che con CF.
MICOFENOLATO
MOFETILE (MMF)
Il micofenolato
mofetile (Cell Cept) è un profarmaco dell’acido micofenolico, isolato per la
prima volta nel 1896 da muffe del genere Penicileium. La sua attività
immunosoppressiva era già nota da alcuni anni ma soltanto nel 1982 Allison
dimostrò la capacità del farmaco di bloccare la proliferazione di linfociti
umani in risposta ad una stimolazione antigenica.
Il MMF è
disponibile per uso orale in capsule da 250 mg ed in compresse da 500 mg, ma è
presente anche in formulazioni per uso endovena. Numerosi farmaci sono in grado
di interagire con il MMF; in particolare gli antiacidi possono influenzarne
l’assorbimento.
Efficacia clinica
Il MMF è ormai ampiamente usato nel controllo dei rigetti di trapianto epatico, renale e polmonare. Più recentemente è stato impiegato nel trattamento di alcune malattie autoimmuni (artrite reumatoide, nefrite lupica, uveiti refrattarie, psoriasi severa). Effetti indesiderati
Il primo utilizzo clinicoo del MMF risale agli anni '70 in corso di forme psoriasiche particolarmente severe ed insensibili alle terapie convenzionali.
Recentemente sono emersi studi a favore del trattamento con MMF nella nefrite lupica.
La tollerabilità del MMF è paragonabile a quella dell'azatioprina. In particolare, è possibile la comparsa di diarrea, dolori addominali, nausea e vomito. Tali effetti sono dose-correlati, compaiono precocemente e regrediscono alla riduzione della dose.
Ulteriori effetti collaterali sono quelli ematologici, in particolare l'anemia e più frequentemente la leucopenia con possibilità di infezioni. Il MMF come tutti gli immunosoppressori può anche essere responsabile di una maggiore incidenza di neoplasie, tuttavia tale temibile complicanza sembra essere molto rara, sebbene si rendano necessari studi più prolungati nel tempo.
