EFECTOS ADVERSOS DE LA TERAPIA GÉNICA

La terapia génica es aún una posibilidad de tratamiento que acaba de nacer. Entre los aspectos a considerar por los investigadores está el hecho de si sus beneficios no son anulados por demasiados efectos adversos y/o demasiado graves como para continuar con su desarrollo.

Jesse Gelsinger, uno de los 18 pacientes del Hospital de la University of Pennsylvania, experimentó al seguir la terapia génica unos efectos adversos que resultaaron fatales. Gelsinger, recibió dosis cada vez mayores de un Adenovirus portador de un gen para producir la enzima ornithina trascarbamilasa (OTC), una enzima esencial para el metabolismo de las proteínas. Gelsinger estaba en el grupo de alta-dosis, no obstante, recibió niveles subterapéuticos de OTC. En las primeras 24 horas después de la administración del vector en el hígado, todos los pacientes (seis grupos de tres) sufrieron fiebres leves y dolores, efectos secundarios típicos asociados al tratamiento con Adenovirus. Los indicadores de toxicidad del hígado no aumentaron a la vez que las cantidades de la dosis.  Los investigadores estaban muy contentos porque parecía  no haber efecto de respuesta a la dosis.

El segundo día, Gelsinger bajó inexplicablemente la precisión de la respuesta de la dosis (fell over the dose-response precipice). Los niveles de bilirrubina de Gelsinger, de 18 años, subieron rápidamente. Perdió la capacidad de coagular la sangre y el amoníaco tóxico (toxic ammonia) se acumuló en su hígado. El tercer día, sufrió problemas respiratorios. El cuarto día murió, después de fallarle el cerebro y el riñón. Los responsables del estudio han investigado desde entonces las causas por las el tratamiento falló tan rápidamente. Encontrar la causa exacta será difícil. Existen muchos elementos que podrían haber provocado una muerte tan rápida y trágica. Podría haber sido algo relacionado con el vector, la ruta de salida o algo relacionado con el joven paciente.

IMPLICACIONES ÉTICAS DE LA TERAPIA GÉNICA

La TG, por tanto, no incluye la estimulación genética de características tales como el comportamiento, la inteligencia o el aspecto físico; esto es lo que se llama ingeniería perfectiva (enhancement engineering) .Algunos autores consideran que ésta podría tener connotaciones eugenésicas y afirman que:

• La TG sólo se debería intentar cuando no hay otras alternativas terapéuticas o cuando, habiéndolas, suponen un mayor riesgo o una menor acción beneficiosa.
• La aplicación de la TG a una enfermedad humana debería requerir la evidencia de que es segura, beneficiosa, técnicamente posible y éticamente aceptable.
• La TG de células somáticas para el tratamiento de enfermedades graves puede considerarse ética porque puede ser apoyada por los principios fundamentales de autonomía, beneficencia y justicia.
• El tratamiento de células somáticas por medio de la TG no presenta problemas éticos diferentes a los de cualquier otro tipo de terapia experimental tales como la utilización de nuevos fármacos o de técnicas quirúrgicas novedosas.

Así como la TG somática ha sido ampliamente aceptada por la comunidad científica y positivamente valorada desde el punto de vista ético, la terapia génica germinal se enfrenta, por un lado, con obstáculos técnicos y, por otro, con disparidad de criterios respecto a su valoración ética. El papel potencial de la manipulación de la línea germinal para la prevención de enfermedades genéticas es mucho menos claro que el de la modificación somática.

La TG germinal plantea cuestiones problemáticas como son la propagación de efectos impredecibles en las generaciones futuras o los efectos a largo plazo que pudieran cambiar las características genéticas de las poblaciones humanas (esto último en el supuesto no muy probable de que la utilización de la TG germinal llegara a "socializarse" a gran escala. Sin embargo, algunos autores defienden que la TG germinal sería éticamente válida si se cumplen algunas condiciones, tales como :

• que hubiera experiencia previa en la TG somática que estableciera claramente la efectividad y seguridad del tratamiento de células somáticas,
• que hubiera estudios adecuados en modelos animales que aseguraran la reproducibilidad, factibilidad y seguridad de la TG germinal utilizando los mismos vectores de transferencia génica y procedimientos que se utilizarían en seres humanos, y
• debería haber un conocimiento y aceptación de la técnica por parte de la sociedad.

Hay autores que sugirien que la necesidad de un control eficaz de la enfermedad o de impedir el daño de la misma en las primeras etapas del desarrollo o la inaccesibilidad de las celulas a corregir por la TG somática podrían eventualmente justificar la TG germinal. Este último caso sería, por ejemplo, el de las células del cerebro implicadas en enfermedades hereditarias del sistema nervioso central. Una intervención temprana (terapia génica del embrión) que afectara a todas las células del futuro organismo, incluyendo las células germinales, podría ser el único medio disponible para tratar células o tejidos que, de otra manera, no sería posible reparar genéticamente después del nacimiento.

Por otra parte, algunos autores sostienen que si la TG somática llega a curar con éxito enfermedades monogénicas recesivas de alta incidencia, las personas genéticamente enfermas pero fenotípicamente sanas (porque su defecto genético ha sido corregido por la introducción del gen en las células somáticas adecuadas) transmitirán a sus descendientes el gen deletéreo puesto que sus células germinales no habrán sido corregidas por la terapia génica. Desde el punto de vista de la genética de poblaciones humanas, las personas curadas por la TG somática constituyen un nuevo grupo de individuos homocigotos portadores de una enfermedad genética que, al transmitir sus genes defectuosos a sus descendientes, contribuyen a aumentar la proporción de genes deletéreos en las poblaciones humanas, deteriorando su acervo génico desde el punto de vista evolutivo.

La introducción de genes en la línea germinal se ha llevado a cabo con éxito en diversas especies animales de laboratorio y domésticas inyectando directamente el DNA en los pronúcleos de los cigotos. Sin embargo, este método, que constituiría una terapia génica del embrión, puesto que el gen insertado se reproduciría en todas las células embrionarias y del futuro individuo adulto (incluyendo, obviamente, la línea germinal), no parece de utilidad en la TG humana puesto que en la mayoría de los casos no podría saberse  si dicho cigoto es portador de una determinada enfermedad genética.

La Declaración Universal de la UNESCO sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos (1997) en su Artículo 24 invita al Comité Internacional de Bioética de la UNESCO a la identificación de prácticas que pueden ir en contra de la dignidad humana, como las intervenciones en la línea germinal, en clara alusión, sin duda, a la TG germinal.

ESTADO DE LA TERAPIA GÉNICA EN ESPAÑA

Tan sólo ocho hospitales españoles son capaces de asumir el “absoluto trastorno” de la rutina asistencial que implica la investigación clínica de la terapia génica. España es uno de los países europeos que más pacientes está aportando a algunos de los estudios que se encuentran en las fases más avanzadas de desarrollo.

La razón es que la legislación nacional para realizar este tipo de trabajos es más dinámica que la de otros países del entorno. Por ejemplo, Francia impone importantes restricciones y exige aislar al paciente mientras el virus que transporta el gen deje de multiplicarse, lo que puede representar 15 días, una cifra que plantea dilemas éticos en pacientes con cánceres muy avanzados cuya expectativa de vida es limitada.

También en España el desarrollo de estos estudios exige cumplir una rigurosa normativa sobre bioseguridad, ya que, en definitiva, se utilizan organismos modificados genéticamente. Las medidas de seguridad son muy estrictas y requieren una dedicación casi en exclusiva que, en muchos casos, es incompatible con la actividad asistencial habitual de muchos hospitales.

Administrar genoterapia a un solo paciente significa movilizar a ocho profesionales durante tres horas, dos o tres días a la semana.

REQUISITOS DE SEGURIDAD PARA ADMINISTRAR TERAPIA GÉNICA

1. El medicamento genético se conserva en una nevera especial a –80ºC, que dispone de un sistema de alarma por si la temperatura asciende a más de –70ºC. El fármaco está aislado bajo llave y sólo puede acceder a él personal restringido.

2. La preparación del fármaco se realiza en una campana de seguridad en condiciones de aislamiento, la cual no puede utilizarse durante tres horas para evitar riesgo de contaminación.

3.  El fármaco se administra en condiciones quirúrgicas con anestesia local. El médico va provisto de gafas de cristal, guantes dobles y mascarilla.

4. Tras la administración, el paciente debe permanecer tres horas en el hospital, una de ellas en condiciones de aislamiento.

TERAPIA GÉNICA EN LA LUCHA CONTRA EL CÁNCER

Desde el descubrimiento de que las células contienen genes que actúan como agentes antioncogénicos, los genes supresores de tumores se han convertido en candidatos para su uso en terapia génica anticáncer.

Así, el 70% de los ensayos clínicos que se están realizando en relación a la terapia génica tiene como objetivo el tratamiento contra el cáncer.

La terapia génica consiste en dos componentes básicos:

• escoger el vector apropiado,
• así como el gen terapéutico más indicado para el tipo de cáncer en tratamiento.

Los vectores más utilizados son los Retrovirus, Adenovirus y los liposomas.

El cáncer es la mayor área de la medicina en la que se usa la terapia génica. Existen diversas estrategias para llevarla a cabo:

• introducción de genes en las células tumorales que estimulen apoptosis
• introducción de vectores virales que destruyan las células tumorales selectivamente
• estimulación de la respuesta inmune anti-tumor del huésped
• restitución de una función génica mutada etc

Esto puede realizarse mediante terapia génica de tres maneras diferentes, según cada caso:

• reemplazar o inactivar un gen no funcional
• reemplazar o adicionar un gen funcional
• inserar un gen para restablecer la función celular

El mayor obstáculo que suele aparecer es encontrar los vectores adecuados, para que se introduzcan en las células que interesa con elevada eficacia y con los menores efectos secundarios posibles. Paradójicamente, muchos de los potenciales vectores virales usados con este cometido incluyen a virus derivados de virus patógenos, precisamente porque contienen sistemas de transmisión de sus genomas en el del huésped mucho más eficientes que otros virus.

Las células cancerígenas requieren el control genético de tres componentes concretos, como son:

1-la tasa anormalmente elevada de proliferación

2-la independencia respecto a las señales del organismo que las empujan a la apoptosis

3-la resistencia a la respuesta inmune desarrollada contra ellas

Esta ventaja de proliferación que expresan las células tumorales conduce a la terapia génica contra el cáncer a un modo de actuación que intenta corregir la tasa de proliferación, la tasa de muerte celular o bien activar al sistema inmune para que destruya las células anormales él mismo.

Estos son ejemplos de algunos de los tratamientos de terapia génica con vectores virales contra el cáncer de próstata que se aplican actualmente en Estados Unidos:

GM-CSF= granulocyte macrophage-colony stimulating factor

PSA= prostate-specific antigen

HSV-tk= herpex simplex virus-thymidine kinase

PC= cáncer de próstata

ESTRATEGIAS MÁS USADAS EN LA TERAPIA GÉNICA CONTRA EL CÁNCER

INDUCCIÓN DE CITOTOXICIDAD

Una estrategia en este sentido utiliza la transfección de las células tumorales con genes de mAb (anticuerpos) para iniciar una reacción citotóxica antitumoral. Un estudio sobre cáncer de colon se basa en la transferencia de los genes de las cadenas ligera y pesada de un anticuerpo reactivo para un antígeno de membrana encontrado en la mayoría de las células tumorales de este tipo de cáncer. Las células tumorales así transducidas, producen una expresión del anticuerpo en su superficie e interior. Esta expresión induce la activación de la vía citotóxica mediada por monocitos así como las vías modificada y no modificada de la sensibilidad a las células NK (Natural Killer) in vitro, lo cual genera una drástica reducción del volumen tumoral in vivo. Así, ADCC(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) es usada para la inmunoterapia transgénica, produciendo mecenismos autocrinos y paracrinos para la activación de las células NK y macrófagos entre otras, para la destrucción esepecífica de las células tumorales. Los antígenos asociados a tumores pueden también ayudar a la inducción de otra actividad antitumoral facilitando la presentación de antígeno y la respuesta específica de CTL. Aún se necesita investigar más sobre ADCC para saber si puede ser usada contra las metástasis.