VIRUS Y CÁNCER
VIRUS COMO CAUSA DE CÁNCER
Los estudios sobre los procesos de traslado del material genético de los virus de una célula a otra han sido muy útiles en el descubrimiento de oncogenes y proto-oncogenes, por ello, la contribución de los virus al estudio de las causas de cáncer se considera remarcable. El análisis de los virus animales tumorales ha proporcionado una de las claves del conocimiento del mecanismo genético del cáncer.
Se cree que aproximadamente un 15% de los cánceres humanos en todo el mundo se desarrollan por mecanismos en que participan virus.
Aunque los virus no representan un gran papel en la mayoría de los cánceres humanos, algunas infecciones son un factor de riesgo para desarrollar ciertos cánceres. El virus de Epstein-Barr predispone al linfoma de Burkitt y a carcinomas nasofaríngeos. Otros miembros de la familia de los herpes como el herpes simple tipo 2 (HSV-2) han sido también implicados en la aparición de cáncer de cuello uterino. Hoy es aceptada también una relación entre la infección por el virus de la hepatitis B y el cáncer de hígado, aunque la implicación más clara es posiblemente la de ciertos virus del papiloma y el carcinoma de cuello uterino. Recientemente, se ha propuesto que la infección por la bacteria Helicobacter pylori, causante de úlceras gástricas, puede estar en el origen de un porcentaje de casos de cánceres de estómago. Por último, los primeros retrovirus humanos descubiertos, los HTLV I y II o virus de la leucemia de las células T, están asociados a ciertos linfomas poco comunes de adultos, y el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) causante del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) está relacionado con la aparición de algunos tumores como el sarcoma de Kaposi. Esto es quizá debido a la debilitación del sistema inmune que produce, que puede favorecer infecciones por otros virus que serían los agentes directos, como el herpesvirus tipo 8.
A principios del siglo XX surgió por primera vez la conexión entre virus y cáncer. El médico Vilhelm Ellerman y el veterinario Olaf Bang descubrieron que podían transmitir la leucemia del pollo (enfermedad que entonces se desconocía que fuera un tipo de cáncer) a pollos sanos usando sangre filtrada de pollos enfermos. En la misma época, Peyton Rous realizó trabajos similares con un cáncer sólido, también del pollo, aunque no se dio cuenta de que el agente infeccioso responsable de la transmisión del cáncer era un virus. La respuesta de la comunidad científica a esta emergente "teoría vírica" fue acogida, sin embargo, con escepticismo y desinterés. Algunos autores, en cambio, consideraron esta visión con demasiado entusiasmo y llegaron a simplificar el origen del cáncer a la transmisión vírica. Este fue el caso de William Gye, quién escribió el libro titulado optimistamente "The cause of cancer". Era evidente que el cáncer no era, al menos en la gran mayoría de casos, una infección vírica típica debido a la clara ausencia de un patrón obvio de transmisión de persona a persona.
En 1936 el biólogo John Bitner demostró por primera vez que las infecciones víricas "transmitidas de forma natural" también podían producir cáncer. Identificó el retrovirus conocido como el virus del tumor mamario de ratón (MMTV). A pesar de que se han encontrado evidencias de presencia de retrovirus en una gran proporción de mujeres con cáncer de mama, actualmente no se considera que los retrovirus sean la causa de la enfermedad.
El problema del intento de dar respuesta definitiva a la cuestión de si los virus causan cánceres humanos reside en el hecho de que buscar una causa vírica de un cáncer cualquiera sin tener en cuenta la contribución de los otros factores podría resultar excesivamente simplista. Hoy en día se acepta un gran número de retrovirus, pero sobretodo virus de DNA como indudables causantes de cáncer en muchos tipos de animales. Podría parecer ingenuo pensar que el ser humano estuviera de alguna manera protegido contra una consecuencia a la infección vírica a la que muchas especies son vulnerables. Durante un tiempo la idea generalizada ha presentado esta tendencia, pero recientemente se está considerando que al menos algunos casos de cáncer humano son producidos por virus. Existe un desfase desde la infección vírica inicial hasta el desarrollo del cáncer. Además, el virus sólo es responsable de una de las etapas en la progresión hacia el cáncer, ya que participan multitud de factores distintos.
El papel de los virus en el cáncer puede ser dual. Por una parte, pueden ejercer acciones promotoras directas a partir de su proliferación en la célula, o bien pueden contribuir directamente a la transformación neoplásica de la célula infectada.
Un virus que transforme una célula no ha de ser lítico, ya que la célula ha de retener los genes víricos de generación en generación. Éstos pueden hallarse integrados en el propio genoma huésped o bien individualizados en forma de plásmido extracromosómico (episoma) que se replica a la vez que el genoma celular. Esta posibilidad es, ciertamente, la menos frecuente, ya que en la mayoría de ocasiones el virus se utiliza la maquinaria celular para la fabricación de nuevas partículas víricas y luego lisa la célula.
Existen oncogenes virales con y sin homólogo en el genoma celular. En el caso de los retrovirales, siempre parecen estar asociados a un proto-oncogén homólogo. Cuando el papel del oncogén vírico es controlar la maquinaria de replicación celular, parece ser que no existe copia aquivalente en el genoma huésped.
Los virus DNA son un grupo diverso. Los papilomavirus han de controlar la maquinaria de síntesis de DNA celular; los genes víricos implicados en esta función pueden actuar como oncogenes (E6 y E7). Los productos de los genes víricos se unen a los productos de lo genes supresores de tumores de la célula, inhibiéndolos y permitiendo por tanto la replicación y división celular. Estos genes supresores de tumores son Rb y p53.
Todos los virus RNA tumorales descubiertos hasta ahora son retrovirus, los cuales insertan su genoma en forma de DNA en el genoma del huésped gracias a la acción de la enzima transcriptasa inversa. Utilizando cultivos de fibroblastos infectados con virus tumorales activos, se evidencian en las células transformadas una serie de cambios característicos:
La siguiente tabla resume los virus asociados a cánceres humanos:
| VIRUS | TUMORES ASOCIADOS |
| VIRUS DNA: Papovavirus Papilomavirus |
Verrugas benignas Carninoma de cérvix |
| HEPADNAVIRIDAE: Virus de la hepatitis B |
Carcinoma hepatocelular |
| HERPESVIRUS: Virus Epstein-Barr |
Linfoma de Burkitt (cáncer de
linfocitos B) Carcinoma de nasofaringe |
| VIRUS RNA: -retrovirus: HTLV-I HIV-1 |
Leucemia de las células T, linfoma Sarcoma de Kaposi (SIDA) |
ADENOVIRIDAE Y ONCOGÉNESIS
Todos los adenovirus humanos que han sido testados son capaces de transformar oncogénicamente células en cultivo. Las células transformadas sufren múltiples cambios morofológicos y tienden a presentar un crecimiento denso. Pueden presentar varios fenotipos distintivos de transformación oncogénica, incluyendo crecimiento en suero reducido, crecimiento independiente de fijación al suelo del recipiente y crecimiento a más elevadas densidades de lo normal. Solamente unas pocos serotipos de adenovirus pueden inducir la formación de tumores en ratas y hamsters. La oncogénesis por adenovirus aparece asociada a infecciones abortivas y nunca ha sido observada en humanos.
El grupo A adenoviridae es altamente oncogénico, produciendo tumores en muchos animales en 4 meses.
El grupo B es menos oncogénico, induciéndolos a los 4 – 18 meses.
Al menos un grupo D es oncogénico, induciendo eficientemente tumores mamarios en 3 – 5 meses.
Los grupos C y E no presentan actividad tumorgénica conocida.
TRANSFORMACIÓN
Existen tres evidencias claras que apuntan a que los genes E1A y E1B median el proceso de transformación:
Las proteínas codificadas en estos dos genes pueden manipular el control del crecimiento celular, un requisito indispensable para inducir oncogénesis. En células infectadas, las proteínas E1A inducen la transición del estado de quiescencia a la fase S del ciclo celular, mientras que las E1B bloquean el proceso de apoptosis, creando un ambiente óptimo para la replicación viral; en el contexto de una célula de roedor, estos mismos eventos conducen hacia la transformación oncogénica.
Pueden construirse modelos detallados de cómo estas dos proteínas son capaces de desregular el checkpoint G0/G1/S mediante sus interacciones con los miembros de la familia pRB, p300 y p53.
Sin embargo, aunque se ha demostrado que E1A dirige el paso a través del punto de control G2/M, el mecanismo mediante el cual esto es posible es desconocido. Mutaciones de E1A que interfieran en su unión a p300 o pRB pueden bloquear su habilidad para inducir mitosis. Quizás p300 y pRB, en su forma normal o como resultado de su interacción con E1A, influencian los puntos de control G0/G1/S y G2/M. Alternativamente, E1A interacciona con proteínas desconocidas que controlan el paso G2/M.
TUMORGÉNESIS
Células de rata transformadas por el altamente oncogénico Ad12 producen generalmente tumores en individuos recién nacidos, mientras que células transformadas por los no oncogénicos Ad2 y Ad5 no son tumorgénicas. Sin embargo, algunas líneas célulares transformadas con Ad2 pueden inducir tumores en ratas inmunosuprimidas, sugiriendo que las células transformadas por adenovirus no-oncogénicos son rechazadas por el sistema inmune del huésped. Los hamsters recién nacidos aún no han desarrollado una respuesta inmune timo-dependiente, por ello muestran producción de tumores inducida por Ad2. Igualmente ocurre con los adultos a quienes se les ha extirpado el timo, mostrando una resistencia creciente a los tumores al reestablecerse su función normal. Ello demuestra que la respuesta inmune dependiente del timo juega un papel importante en el fenómeno de rechazo. Esta respuesta se media por los linfocitos T (CTL), gracias al reconocimiento de las células infectadas mediante la presentación de antígeno vía MHC I. En el caso de las células transformadas con Ad5, la propia proteína E1A es presentada en la superficie celular.
La proteína E1A de Ad2 inhibe la respuesta CTL, que bloquea la formación de tumores en células transformadas por virus no oncogénicos. Las células transformadas por Ad12 contienen cantidades reducidas de MHC I- antígeno vírico en su superficie; la introducción del gen MHC I, de manera que no pueda ser regulado por Ad12, demuestra la incapacidad del virus para inducir tumores. Es decir, que las proteínas E1A de Ad12 son capaces de reprimir la expresión de MHC I, lo cual evita el reconocimiento por CTLs. La represión ocurre a nivel transcripcional, estando alterados al menos dos factores que interaccionan con el gen MHC I: un activador ( NFkappaB-like) es disminuido; y un represor (tipo receptor del ácido retinoico) es incrementado en células transformadas con Ad12 en comparación con células transformadas con Ad5.
Al ser modificadas para expresar altos niveles de MHC I, no todas las células transformadas por Ad12 seguían siendo resistentes a la lisis mediada por CTL y otras líneas celulares, en cambio, incrementaban su capacidad tumorgénica. Por ello, aunque en general E1A inhibe MHC I para evitar la lisis por CTL, esta correlación no es del todo fiable y nos indica que deben haber otros mecanismos adicionales que gobiernen la tumorgénesis por adenovirus.
Las células transformadas con Ad2 son menos tumorgénicas que las de Ad12 porque son más susceptibles a la lisis mediada por células NK (Natural Killer), un tipo de linfocitos citotóxicos inespecíficos. Los análisis de células transformadas por adenovirus mutantes demuestran que el gen E1A es el responsable de la susceptivilidad/resistencia a NK.
Existen mecanismos no mediados por E1A también producen tumorgénesis; por ejemplo, la glicoproteína E3-19 kd puede influenciar los niveles de MHC I. Por tanto, el gen E3 también juega su papel en la sensibilidad diferencial hacia NK; éste está presente en células transformadas por Ad12, pero no por Ad5 y Ad2, ya que estos dos tipos celulares presentan el genoma vírico segmentado. Asimismo, las proteínas codificadas por E3 pueden mediar la protección frente a TNF-alfa.
El concepto de que genes adicionales jeugan diversos papeles auxiliares en tumorgénesis se refuerza por la observación de que la sustitución de E1A de Ad12 o de E1B en el correspondiente dominio de Ad5 no confiere capcidad de inducción tumorgénica a los virus recombinantes resultantes.
En contraste con el grupo A de adenovirus (Ad12...), Ad9, un componente del grupo C, puede inducir tumores mamarios mediante inyección subcutánea en ratas recién nacidas. Los tumores son predominantemene fibroadenomas, aunque también son producidos otros tipos tumorales como los sarcomas, todos estrógeno-dependientes.
El gen de Ad9 necesario para la inducción de tumores se encontró al construir virus híbridos entre Ad9 y virus del grupo C (sin capacidad tumorgénica). Presumiblemente, el producto del gen E4 actúa conjuntamente con las oncoproteínas E1A y E1B de Ad9 para inducir la formación de tumores. El gen E4 de Ad9 puede transformar oncogénicamente células de rata en ausencia de los genes E1A y E1B; esto contrasta con el E4 de Ad5, incapaz de funcionar como un oncogén independiente. El mecanismo mediante el cual E4 modifica el control del ciclo celular se desconoce.
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