CONCLUSIONES

CONCLUSIONES

Aunque la expresión "terapia génica" significa, en su origen, introducción de material genético exógeno (natural o recombinante) en sujetos humanos para corregir deficiencias celulares expresadas en el nivel fenotípico, con el tiempo se ha ido ampliando hasta incluir transferencias génicas de naturaleza preventiva y aquellas que contribuyen al avance de la investigación médica. Sin embargo, en la lucha contra el cáncer, la terapia génica se ha desbancado de este origen, no sin dejar por ello de ser útil, sino más bien al contrario. De esta forma, no interesa reemplazar ningún gen (a excepción de algunos estudios en concreto) en una célula cancerosa, sino que la mayoría de veces se intenta actuar sobre ella a nivel genético para lograr eliminarla o ralentizar (e incluso revertir) su proliferación. Como he intentado mostrar en este trabajo, existe una gran variedad de técnicas en terapia génica, y más concretamente que utilicen vectores adenovirales, que persiguen tal fin: inducción de apoptosis en la célula tumoral, estimulación de la respuesta inmnunitaria específica anti-tumor del individuo, sinergia con los tratamientos más convencionales...

Actualmente, las principales preocupaciones con la terapia génica usando vectores virales se refieren a la generación de virus replicantes con fenotipo alterado, activación de un oncogén o inactivación de un gen de supresión tumoral debido a la mutagénesis de inserción y potencial de inmunogenicidad resultante de la expresión de las proteínas codificadas.

Algunos ensayos persiguen la utilización de genes protectores, mediante la transferencia de genes que incrementen la resistencia a varios fármacos en células madre de pacientes con tumores sólidos o leucemia y permitan niveles superiores de quimioterapia para erradicar la enfermedad residual. Otros estudios proponen utilizar genes destructores como los de la toxina diftérica y los que codifican el TNF para eliminar las células cancerosas.También se da el empleo de "genes suicidas", que transforman un producto no tóxico (por ejemplo, un antivírico como el aciclovir) en un veneno que provoca la muerte celular. Otros enfoques del tratamiento génico contra el cáncer pretenden el marcaje de las células malignas con proteínas codificadas por genes de supresión tumoral como el p53 (alterado en el 50% de los casos) o ras (alterado sólo en el 30%). In vitro, las células malignas a las que se ha transferido la forma natural del p53 ya no tienen capacidad tumorigénica o la tienen más débil que las células originales. Todos los enfoques han incluido en algún ensayo el uso de vectores adenovirales, como se ha querido reflejar en este trabajo.

Cerca del 85% de los ensayos clínicos para terapia génica aprobados en los EE.UU. utilizan vectores virales (retrovirus en su mayoría). Sin embargo, con la metodología actual, los retrovirus aún son bastante ineficaces. Por otro lado, los vectores adenovirales se muestran como el método más eficiente de transferencia genética y han sido utilizados, con mayor frecuencia, en la terapia génica localizada. Los vectores adenovirales tienen la ventaja de poder incorporar grandes fragmentos de DNA en secuencias genómicas virales convertidas en no patogénicas por supresiones parciales del genoma viral. Transducen fácilmente las células con grandes cantidades de partículas víricas e infectan tanto células en reposo como en división. No obstante, todavía expresan varias proteínas virales inmunogénicas, induciendo a una separación más rápida del vector y las células transducidas. Además, generalmente la transducción repetida no tiene éxito, a no ser que la exposición inicial se haya acompañado con modulación inmune para suprimir una respuesta inicial a las proteínas del cápside adenoviral. La transducción repetida es particularmente importante pues los vectores adenovirales permanecen como episomas y no se integran en el DNA genómico de la célula huésped. Porque todavía no existe una integración del vector, los niveles plásmidos expresados disminuirían durante el curso de pocas semanas o varios meses, haciendo necesaria la administración repetida de vectores adenovirales en algún momento.

Cabe destacar entre las diversas técnicas que usan vectores adenovirales aquellas que implican el gen supresor de tumores p53, debido a que su deficiencia afecta a la mayoría de cánceres y por ello se están realizando numerosos estudios que lo incluyen o se centran en él. También tienen un papel importante las citocinas humanas introducidas en las células vía adenovirus.

Aunque la terapia génica del cáncer representa una nueva estrategia de tratamiento que muestra considerables ventajas frente a las técnicas convencionales (particularmente en las áreas de eficacia y toxicidad), aún presenta numerosas limitaciones. El tratamiento del cáncer es complicado debido a que la malignidad representa una forma de enfermedad altamente complicada, especialmente en el caso de los tumores más avanzados; cada vez resulta más evidente que muchos tumores no pueden curarse con un único tratamiento. Combinaciones de varias estrategias escogidas cuidadosamente pueden resultar más eficientes, especialmente cuando la sinergia es evidente. Por ejemplo, la transferencia de la forma funcional del gen p53 demuestra sensibilizar las células cancerosas a la quimioterapia o radioterapia e induce a la apoptosis de estas células.

A pesar de las alternativas de tratamiento que se están desarrollando en la actualidad, no hay que olvidar que los cánceres no disminuyen o lo hacen muy poco y siguen siendo la segunda causa de mortalidad en las sociedades occidentales, después de las enfermedades cardiovasculares.

Por ejemplo, la manipulación de células tumorales con genes inhibidores de la proliferación celular como el p53 requiere la modificación de todas las células tumorales, y como la mayoría de cánceres proceden de una cascada de anomalías genéticas, la reversión de una sola de ellas no bastaría seguramente para detener la enfermedad.

El cáncer es una consecuencia inevitable del envejecimiento por razones que se basan en la naturaleza de la transmisión de la vida y el mantenimiento de las descendencias con respecto a la superviencia de los individuos. Y, a pesar de que los mecanismos contra él mejoran día a día, es evidente que no es posible vencer el envejecimiento o la muerte. Esto no debe ser desesperanzador, ya que el hecho de que los cánceres puedan ser prevenidos, permitirá dominarlos mucho más por completo y por mucho más tiempo. La esperanza de muchos médicos e investigadores es que algún día el cáncer pueda ser considerado como una enfermedad crónica, tal y como comienza el SIDA a serlo en los países desarrollados. Quién sabe qué papel podrían tener los vectores adenovirales dentro de este campo de investigación, solamente el tiempo podrá responder a esta cuestión.

BIBLIOGRAFÍA

Revista “Mundo científico” número 218, diciembre 2000

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