Alyssa Jayne Milano nació en Brooklyn, New York el 19 de Diciembre de 1972. Siete años después, luego de ver la obra de Broadway "Annie", se dirigió a sus padres y dijo "Yo puedo hacer eso". A partir de allí comenzó a participar en algunos musicales. Uno de sus primeros éxitos en la actuación fue en la popular serie televisiva "Who's the Boss?" con Tony Danza, a la edad de 11 años, donde interpretaba a Samantha Micelli. Sus estudios fueron desempeñados en la Bel Air Preparatory School, de Los Angeles, California. Alyssa además actuó junto a actores como Arnold Schwarzenegger, Johnathan Silverman de la serie "The Single Guy", John Candy, Will Smith, Sean Astin, y Christian Slater. De adolescente, grabó 5 álbums en Japón, todos los cuales fueron disco de platino.